阿侖膦酸鈉對絕經后骨質疏松或骨量減少婦女骨密度影響的研究

胡偉偉,張 浩,顧潔梅,黃琪仁,陸敬輝,劉玉娟,胡云秋,李 淼,章振林

骨質疏松癥罹患于絕經后婦女,主要后果是隨增齡發生骨折的風險性增高,骨折常見部位是髖部、脊柱和腕部[1-2]。雙膦酸鹽通過抑制破骨細胞介導的骨吸收、增加骨密度 (bone mineral density,BMD)等來降低骨折發生率[3]。第三代雙膦酸鹽具有 R2側鏈基團,其抑制骨吸收能力增強 (較依替膦酸鈉增強 1 000倍),當給予治療劑量的 6 000倍時會影響骨礦化,一般治療劑量不會引起骨礦化障礙[4]。臨床上以阿侖膦酸鈉 (福善美)的應用最為廣泛,與降鈣素、雌激素受體調節劑和利塞膦酸鈉進行比較顯示,阿侖膦酸鈉升高 BMD的作用最強[5]。Bone等[6]報道了一項大樣本的研究,結果顯示接受阿侖膦酸鈉治療 10年者其 BMD持續增加,10年時與基線相比,腰椎 BMD增加 13.7%,股骨頸 BMD增加 5.5%,大轉子 BMD增加 10.2%,盡管該藥物在中國上市已經有 10年,但國內缺乏較大樣本和為期 1年的觀察數據。為此,本研究觀察了 147例絕經后骨質疏松和骨量減少婦女應用阿侖膦酸鈉治療 1年后骨量的變化,為臨床治療決策的制定提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 資料來源于上海交通大學附屬第六人民醫院骨質疏松科就診數據庫,通過查閱 2004年 1月—2009年 4月每位患者的 BMD與治療情況檔案,篩選出絕經后骨質疏松或骨量減少,并接受阿侖膦酸鈉治療至少 1年的婦女 147例為研究對象。(1)納入標準:45～80歲的絕經后婦女,自然絕經 1年以上,能自主活動,通過各項檢查排除繼發性骨質疏松存在,腰椎或股骨頸 BMD測量 T值 ＜-1.0,伴或不伴椎體壓縮性骨折。(2)排除標準:①觀察期間服用過其他影響骨代謝的各種藥物 (不包括鈣劑和普通維生素 D);②繼發性骨質疏松癥;③觀察期間伴有可能影響骨代謝的疾病;④40歲以前絕經者;⑤觀察期間 1年內體質量下降 2.5 kg以上者。

1.2 方法

1.2.1 治療及分組 患者均接受阿侖膦酸鈉 (杭州默沙東公司生產)每周 1次劑型治療。147例婦女根據絕經年限分為兩組:絕經年限≤10年者 56例,絕經年限 ＞10年者 91例。

1.2.2 BMD測定 應用雙能 X線吸收儀 (DXA,GE Lunar Prodigy,美國)測定所有婦女治療前后腰椎 (L1～4)后前位、股骨頸 (neck)、大轉子 (troch)、粗隆間 (inter)及全髖(total hip)部位的 BMD,由專人測定。通過測定 7位志愿者腰椎、股骨近端的 BMD(每位重復 5次,每次均重新定位),獲得體內短期 L1～4、 neck、troch、inter和 total hip部位 BMD變異系數分別為 1.39%、2.22%、1.41%、1.02%和 0.70%。體外長期 BMD變異系數為 0.44%。

1.2.3 有效率 BMD綜合療效,根據腰椎 BMD變化百分率判定:上升 ＞2.0%為顯效;上升 0～2%為有效;無上升或下降為無效,總有效率 =(顯效例數 +有效例數)/總例數 ×100%。

1.3 統計學方法 應用 SPSS11.0軟件 (SPSSInc.,Chicago,IL,USA)。使用非參數檢驗,各組治療前后使用 Wilcoxon符號秩和檢驗,各治療組間比較使用 Kruskal-Wallis檢驗,以 P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線情況 147例絕經后骨質疏松或骨量減少婦女的年齡、絕經年限、體質指數 (BMI)和各部位的 BMD的分布情況 年齡 45～84歲,平均 (60.3±4.6)歲;絕經年限1～34年,平均 (13.2±3.9)年。絕經≤10年者的平均年齡、體質指數、腰椎和股骨近端各部位 BMD與絕經 ＞10年者比較,差異均有統計學意義 (P＜0.05,見表 1)。

2.2 治療前后各部位 BMD變化 147例婦女治療 1年后對其BMD進行分析,結果表明阿侖膦酸鈉治療后腰椎 BMD平均增加 3.17%,股骨近端各部位的 BMD亦有明顯增加 (見表 2)。2.3 有效率 用藥 1年后,107例婦女腰椎 BMD上升 ＞2.0%,15例腰椎 BMD上升為 0～2%,25例腰椎 BMD下降。顯效率為 72.8%,有效率為 10.2%,總有效率為83.0%。

2.4 不同絕經年限者各部位 BMD變化比較 (1)絕經≤10年組,腰椎 BMD平均增加 2.42%,較基線值均有增加,股骨近端各部位 BMD增加 1.69%～2.78%;(2)絕經 ＞10年組,腰椎 BMD平均增加3.62%,較基線值均有增加,股骨近端各部位 BMD增加 1.65%～3.01%。兩組比較,BMD變化百分率間差異無統計學意義 (P＞0.05,見表 3)。

2.5 安全性評價 在 1年治療過程中有 6例 (4.08%)婦女出現與治療有關的腹脹、反酸、腹痛等輕度胃腸道反應,未見其他不良反應。

表 1 兩組婦女的基本情況比較 (x±s)Table 1 Comparison of basic data between two groups postmenopausal women

表 2 147例婦女阿侖膦酸鈉治療前后 BMD變化Table 2 Comparison of the BMD changes between 147 postmenopausal women before and after treatment

表 3 絕經≤10年和 ＞10年者阿侖膦酸鈉治療前后 BMD變化值比較Table 3 Comparison of the BMD changes between two groups beforeand after the treatment

3 討論

阿侖膦酸鈉屬雙膦酸鹽類藥物,國外對 6 459名 55～81歲低骨量婦女進行為期4年的多中心骨折干預試驗,證實該藥物能夠強有力地抑制骨吸收、改善骨質量、降低骨折風險[7]。本研究為阿侖膦酸鈉治療絕經后骨質疏松癥婦女的自身對照研究,旨在了解阿侖膦酸鈉治療對中國絕經后骨質疏松或骨量減少婦女 BMD的改善作用。

本研究結果顯示無論絕經年限長短,經阿侖膦酸鈉治療 1年后各部位 BMD均有所增加,但以小梁骨為主的腰椎 (L1～4)BMD增加更為明顯,腰椎 BMD平均增加 2.42%～3.62%,這是由該部位骨本身結構特點所決定的,骨再建在以小梁骨為主的腰椎骨吸收表現得最強[8-10]。本結果與我們之前的研究結果相似[11]。國外阿侖膦酸鈉治療絕經后骨質疏松癥的 Meta分析納入 11個隨機對照雙盲試驗,包括 12 855例患者和 5 561例接受安慰劑者[5,12];結果表明,阿侖膦酸鈉能增加絕經早期和已有明確絕經后骨質疏松癥者的 BMD,且對腰椎 BMD的影響最大,治療 2～3年后與接受安慰劑者比較,腰椎 BMD增加7.48% 〔95%CI(6.12,8.85)〕。有研究報道,247例骨質疏松癥白人婦女服用阿侖膦酸鈉 10 mg/d治療 10年,BMD進行性增加,至第 10年腰椎、大轉子、股骨頸和全股骨近端 BMD增幅分別達 1 317%、1 013%、514%和 617%[6]。可見,阿侖膦酸鈉能夠顯著抑制骨吸收、增加 BMD、降低骨折風險,且療效不僅限于白人婦女,對中國絕經后婦女同樣有良好效果[7,13-14]。

多數研究表明,阿侖膦酸鈉不良反應主要為反酸、胃灼熱、腹痛等上消化道癥狀[13],本研究 4.08%的患者出現了輕度胃腸道不良反應,停藥后癥狀消失,提示藥物的安全性良好。骨組織計量學研究顯示,與第一代雙膦酸鹽羥乙膦酸鈉影響骨骼礦化不同,阿侖膦酸鈉治療后,新形成骨組織的結構及生物力學性能正常,骨骼礦化不受影響,因此其不需間歇用藥,安全性優于第一代雙膦酸鹽。本研究對 147例絕經后骨質疏松或骨量減少婦女進行了為期 1年的觀察,結果表明阿侖膦酸鈉的療效和耐受性良好。

總之,本研究證明阿侖膦酸鈉能增加絕經后骨質疏松婦女的腰椎和股骨近端各部位的 BMD,是治療絕經后骨質疏松癥的一種有效措施。無論絕經年限長短采用阿侖膦酸鈉治療 1年后 BMD均顯著增加。阿侖膦酸鈉治療的療程要根據患者的年齡、絕經年限和危險因素等決定,我們建議臨床首次應用阿侖膦酸鈉治療的療程應至少1年。

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