肝硬化腹腔積液患者低鈉血癥與血管加壓素和人尾加壓素Ⅱ關系研究

郭艷璞,馮志杰

血管加壓素 (vasopressin,VP)和人尾加壓素Ⅱ (human urotensin-Ⅱ,hU-Ⅱ)是兩個重要的血管活性肽,對水鈉代謝具有重要的調節作用。本研究檢測了肝硬化患者血漿 VP和hU-Ⅱ水平,以探討二者對肝硬化患者低鈉血癥的診斷意義及低鈉血癥的發生機制。

1 資料與方法

1.1 肝硬化的診斷標準 有病毒性肝炎、飲酒、服用肝毒性

藥物等病史,有肝功能減退和門脈高壓的表現,CT或超聲檢查符合肝硬化特征,部分行肝穿刺活組織檢查見有假小葉形成。

1.2 排除標準 具有心血管、呼吸、泌尿系統疾病者;甲狀腺功能減退、血管升壓素分泌不當綜合征、腦性耗鹽綜合征等疾病者;近 1周內應用利尿劑、VP、清蛋白及 NaCl溶液等藥物者;近 1周內進行排放腹腔積液等操作者;假性低鈉血癥者(血鈉≤135 mmol/L,血漿滲透壓 ＞280 mmol/L)。

1.3 一般資料 選取 2006年 2月—2007年 1月在我院住院且符合上述標準的肝硬化患者 55例,以同期收治的 8例功能性消化不良患者作為對照組 (A組)。將肝硬化患者按照有無腹腔積液及血鈉水平分為 5組:肝硬化無腹腔積液組 (B組)9例,其中女 5例,男 4例,年齡 31～65歲,平均 53.3歲;肝硬化腹腔積液血鈉正常組 (C組)23例,其中女 5例,男 18例,年齡 38～82歲,平均 53.7歲;肝硬化腹腔積液輕度低鈉血癥組 (D組)7例,血鈉 131～135 mmol/L,其中女 4例,男 3例,年齡 47～71歲,平均 59.7歲;肝硬化腹腔積液中度低鈉血癥組 (E組)8例,血鈉 125～130 mmol/L,其中女 3例,男 5例,年齡 65～76歲,平均 70.5歲;肝硬化腹腔積液重度低鈉血癥組 (F組)8例,血鈉 ＜125 mmol/L,其中女 3例,男 5例,年齡 45～64歲,平均 54.8歲。

1.4 方法 生化指標及凝血功能測定:肝功能、血鈉、24 h尿鈉等采用全自動生化測定儀測定。血尿滲透壓采用 PM-8P全自動冰點滲透壓計測定。血漿 VP和 hU-Ⅱ水平采用酶聯免疫吸附法 (ELISA)進行檢測,試劑盒由上海西唐生物科技有限公司提供,嚴格按照操作說明書進行測定。

1.5 統計學方法 計量資料采用 (x±s)表示,采用 SPSS 11.5統計軟件對各組均數進行單因素方差分析 (one-way ANOVA),組間比較采用多個樣本比較的 Kruskal-Wallis H檢驗,兩兩比較采用 Nemenyi檢驗,相關性分析采用 Pearson積差相關和 Spearman秩相關;率的比較采用 χ2檢驗,以 P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 低鈉血癥發生率 55例肝硬化患者中有 23例發生低鈉血癥,發生率為 41.8%。

2.2 低鈉血癥與臨床的關系

2.2.1 低鈉血癥與腹腔積液 46例肝硬化腹腔積液患者中有23例 (50.0%)發生低鈉血癥,9例肝硬化無腹腔積液患者中無一例發生低鈉血癥,肝硬化腹腔積液患者和肝硬化無腹腔積液患者低鈉血癥發生率間差別有統計學意義 (χ2=5.82,P＜0.05)。

2.2.2 低鈉血癥與肝性腦病 本組 55例肝硬化患者中A組和B組患者無肝性腦病發生,23例肝硬化腹腔積液血鈉正常者(C組)中無肝性腦病發生;7例輕度低鈉血癥者 (D組)中有 1例發生肝性腦病;8例中度低鈉血癥者 (E組)中有 3例發生肝性腦病;8例重度低鈉血癥者 (F組)中有 7例發生肝性腦病。5組肝性腦病的發生率間差別有統計學意義 (P＜0.05)。

2.2.3 低鈉血癥與 Child-pugh分級 B～F組 5組的 Childpugh分級情況比較,差異有統計學意義 (χ2=31.30,P＜0.01),B組與 E組 (χ2=11.66,P＜0.05)、 B組與 F組(χ2=21.60,P＜0.01)、 C組與 F組 (χ2=19.19,P＜0.01)比較,Child-pugh分級間差別均有統計學意義 (見表 1)。

2.3 低鈉血癥與血滲透壓和尿滲透壓及尿 -血滲透壓比值的關系 A～F組患者的血滲透壓比較差別有統計學意義 (F=91.42,P＜0.01),其中 A和 D組、A和 E組、A和 F組、B和 D組、B和 E組、B和 F組、C和 D組、C和 E組、C和 F組、D和 E組、D和 F組、E和 F組比較差別均有統計學意義(P＜0.05)。A～F組的尿滲透壓比較差別有統計學意義 (F=4.81,P＜0.01),其中 A和 E組、A和 F組、B和 E組、B和 F組、C和 E組、C和 F組、D和 E組、D和 F組比較差別均有統計學意義 (P＜0.05)。A～F組的尿 -血滲透壓比值比較差別無統計學意義 (P＞0.05,見表 2)。

表 1 肝硬化患者低鈉血癥與 Child-pugh分級的關系 (例)Table 1 The relationship between hyponatremia and Child-pugh grade in patientswith liver cirrhotic

表 2 6組患者低鈉血癥與血、尿滲透壓的關系 (x±s)Table 2 The relationship between hyponatremia and plasma,urine osmotic pressure in patientsamong

2.4 低鈉血癥與 VP的相關性 A～F組的 VP水平分別為(77.0±10.5)pg/ml、 (133.2±19.0)pg/ml、 (241.2±10.2)pg/ml、 (330.8 ±34.9)pg/ml、 (406.4 ±13.2)pg/ml和(452.2±15.9)pg/ml,各組間比較差別有統計學意義 (F=337.54,P＜0.01)。血鈉水平與 VP水平呈負相關 (rs=-0.687,P＜0.01)。尿鈉水平與 VP水平呈負相關 (rs=-0.899,P＜0.01)。血滲透壓與 VP水平呈負相關 (r=-0.837,P＜0.01)。尿滲透壓與 VP水平呈負相關 (r=-0.462,P＜0.01)。尿 -血滲透壓比值與 VP水平無明顯相關性 (P＞0.05)。

2.5 低鈉血癥與 hU-Ⅱ的相關性 A～F組的 hU-Ⅱ水平分別為 (342.7±26.5)pg/ml、(448.8±44.9)pg/ml、 (546.4±14.5)pg/ml、 (632.5 ±40.6)pg/ml、 (730.8±35.2)pg/ml和 (932.4±28.7)pg/ml,各組間比較差別有統計學意義 (F=227.19,P＜0.01)。血鈉水平與 hU-Ⅱ水平呈負相關 (rs=-0.682,P＜0.01)。尿鈉水平與 hU-Ⅱ水平呈負相關 (rs=-0.885,P＜0.01)。血滲透壓與 hU-Ⅱ水平呈負相關 (r=-0.843,P＜0.01)。尿滲透壓與 hU-Ⅱ水平呈負相關 (r=-0.504,P＜0.01)。尿 -血滲透壓比值與 hU-Ⅱ水平無明顯相關性 (P＞0.05)。

3 討論

肝硬化腹腔積液患者易發生低鈉血癥,綜合國內報道,肝硬化腹腔積液并發低鈉血癥的發生率為 50%～60%,國外報道為 28%～57%[1-2],其原因可能與肝功能減退限制鈉的攝入、利尿、放腹腔積液和細菌感染等因素有關[3-4]。本結果顯示肝硬化低鈉血癥的發生率為 41.8%,肝硬化低鈉血癥與腹腔積液、肝性腦病、Child-pugh分級有關,提示肝功能越差,低鈉血癥越明顯。

肝硬化低鈉血癥分為稀釋性低鈉血癥和低鈉性低鈉血癥,在肝硬化早期以水潴留為主,使血清鈉稀釋性降低,形成稀釋性低鈉血癥[5-7],后期由于心鈉素水平遠高于醛固酮水平,使血鈉排出增加,形成低鈉性低鈉血癥,晚期鈉泵衰竭,細胞膜上 Na+-K+-ATP酶受抑制,細胞內鈉泵減少,可能為肝病患者死亡前嚴重低鈉血癥的重要原因。目前臨床上區分兩者還存在一定的困難。

VP具有激素和神經肽的雙重作用,肝硬化時由于外周血管擴張,非滲透性刺激使 VP分泌增多,另外 VP在肝臟清除率降低,使腎臟集合管對水的通透性明顯增加,大量水分被重吸收,使尿鈉減少及尿滲透壓降低,一般認為,VP是導致稀釋性低鈉血癥的主要因素[8]。有研究表明,在尿崩癥患者確診后 1周內平均尿 -血滲透壓比值與血漿 VP水平密切相關,該比值可反映水潴留的狀態[9]。在本研究中,肝硬化患者的VP明顯增加,低鈉血癥越明顯,血鈉水平與 VP水平呈負相關,尿鈉與 VP水平亦呈負相關。近年來有人將 VP受體拮抗劑用于低鈉血癥的治療,取得了較好的療效[10-11]。Schrier等[12]應用 VP-V2受體拮抗劑 tolvaptan治療低鈉血癥,劑量由 15 mg/d開始,逐漸增加至 60 mg/d,治療 4 d時低鈉血癥明顯改善,30 d療程結束時血鈉水平恢復正常,盡管短期取得一定療效,但長期療效需要進一步觀察。

hU-Ⅱ是迄今發現的最強的縮血管活性肽[13-14],其縮血管效應比內皮素強 10余倍。肝硬化患者門靜脈 hU-Ⅱ水平顯著低于中心靜脈,這提示增加的 hU-Ⅱ在肝臟產生,與內皮素相似,在肝硬化患者,hU-Ⅱ可能增加門脈血流的阻力,加重門脈高壓癥,引起肝腎缺血、缺氧,加重低鈉血癥[15-16]。Heller等[17]研究肝硬化患者血漿 hU-Ⅱ水平,結果顯示肝硬化患者血漿 hU-Ⅱ水平明顯高于健康對照者,肝硬化伴腹腔積液者的血漿 hU-Ⅱ水平明顯高于不伴有腹腔積液的患者,認為 hU-Ⅱ參與了肝硬化腹腔積液患者的水鈉代謝。本研究表明,肝硬化患者的 hU-Ⅱ水平明顯增加,血鈉水平與 hU-Ⅱ水平呈負相關,hU-Ⅱ越高,血鈉越低。另外 hU-Ⅱ越高,尿鈉越低,尿滲透壓越低,這可能與 hU-Ⅱ收縮腎血管,減少尿鈉排泄有關,故推測 hU-Ⅱ可能在低鈉性低鈉血癥的形成中發揮了作用。

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