重組人生長激素在慢性肝臟疾病及改善營養代謝中的作用

張雪梅,丁惠國

人生長激素 (hGH)是由腦垂體前葉嗜酸粒細胞分泌的一種單鏈多肽,由191個氨基酸組成,具有高度的種屬特異性。當腺垂體分泌生長激素 (GH)后,主要與肝細胞膜和肝外組織靶細胞 (主要為骨骼肌)膜上生長激素受體 (growth hormone receptor,GHR)相結合,調節肝臟合成與分泌胰島素樣生長因子 -1(insulin like growth factor-1,IGF-1)、GH結合蛋白 (GHBP)、IGF-1結合蛋白、酸不穩定蛋白亞單位 (acid-labile subunit,ALS)等,構成機體所謂的 GHIGFs軸,發揮促進細胞生長和增殖的作用。從人腦垂體提取的 GH臨床應用后會出現兒童早腦性癡呆,因而限制了其在臨床的繼續應用。1986年波耶爾通過基因重組技術成功地合成了與人的 GH結構相同的 191肽 GH,即重組人生長激素(RhGH)。RhGH生理功能與 hGH相似,除了促進物質代謝和組織細胞生長、發育外,還具有促進細胞增殖、分化,調節免疫及代謝等生物學作用[1-2]。以往 RhGH主要用于兒童及成人 GH缺乏的替代治療以及各種原因引起的矮小癥,取得了較好效果。隨著對 RhGH的深入研究,目前其臨床應用仍在不斷的拓展。本文將對 Rh-GH在治療慢性肝病及改善危重癥患者營養代謝方面的作用做一綜述。

1 生長激素的作用機制

JAK2/STAT途徑,如圖 1所示。GH分子上有兩個不同的 GHR結合位點,每個位點可結合一個 GHR,故一個 GH分子能結合兩個 GHR分子。兩個 GHR序貫與 GH結合后,相互作用形成二聚體。然后活化 JAK2,在 JAK2和 GHR的共同作用下,活化 STAT,STAT與受體分離,轉移到細胞核內,與其調節基因的啟動子內的特殊序列結合,從而激活基因的轉錄。

2 GH-IGFs軸與肝臟疾病

肝臟是 GH發揮生理作用的主要靶器官,也是 GH-IGFs軸的中樞。GH的合成、分泌與 IGF的合成、分泌是平行的:如 GH缺乏癥患者,GH水平低下,其血清 IGF-1水平也降低;相反,GH分泌過多,IGF-1水平也增高[2-3]。但是,研究發現,嚴重慢性肝病或肝硬化患者血清 GH水平增加,而血清 IGF-1水平降低。其主要機制是水平增加抑制了促甲狀腺激素釋放素的作用,導致肝細胞 GHR表達減少;胰島素也有下調 GHR的作用。研究發現,肝硬化患者 IGF-1、胰島素樣生長因子結合蛋白 -3(IGFBP-3)及ALS降低,與肝臟儲備功能及肝硬化患者預后有密切關系[4-5],而營養狀態是循環和組織中 IGFs系統重要的調節因素。空腹和營養不良情況下,IGF-1水平降低;在進食和營養狀態改善后,IGF-1水平恢復正常。由此看出,GH、IGF-1異常與肝臟疾病的發展互為因果關系;GH、IGF-1在肝臟的物質代謝、能量代謝、細胞增殖、免疫調節等方面發揮重要的生物學功能。目前多數學者認為,慢性肝病患者 GH-IGFs軸變化的臨床主要表現為:營養不良,門脈高壓癥,肝血流增加及灌注減少,肝臟儲備功能降低,糖、蛋白質及脂肪代謝異常。因此,深入研究慢性肝病、肝硬化患者 GH-IGFs軸變化及其在肝臟疾病發展的重要作用,對于慢性肝病及其并發癥的預防、治療及預后判斷具有重要意義。

3 RhGH在慢性肝臟疾病治療中的應用

圖 1 生長激素作用機制的細胞內信號轉導途徑Figur e 1 The intracellular signating pathway involved of growth hormone

慢性重型肝炎、肝硬化等肝病,由于肝細胞長期、反復破壞,肝組織的細胞結構紊亂,造成肝功能異常,引起血清丙氨酸氨基轉移酶 (ALT)、總膽紅素(TBIL)升高,清蛋白 (ALB)降低,凝血酶原活動度 (PTA)下降,導致黃疸、腹腔積液、上消化道出血、肝性腦病、自發性腹膜炎、肝腎綜合征及營養不良等并發癥,從而增加病死率。有報道慢性肝衰竭患者 6個月的病死率為 60%～90%[6-7]。而對于失代償期肝硬化及慢性重型肝炎患者的低清蛋白血癥,傳統療法以補充血漿或人血清蛋白為主。近年來,較多的報道認為 RhGH治療肝硬化低清蛋白血癥有較好的療效[8-10]。目前認為 GH對慢性肝病的治療作用主要包括以下幾個方面:增加肝臟對氨基酸的攝取、增加肝細胞蛋白質 mRNA表達,促進蛋白質的合成、克服患者的 GH抵抗現象、促進肝細胞再生。

3.1 RhGH對肝硬化的治療作用 Donaghy等[10]較早證明肝硬化患者均有重度GH抵抗,GH治療后 IGF-1、IGFBP-3均有顯著增高,而對照組無顯著變化,顯示 GH治療能克服肝硬化的 GH抵抗現象,從而顯著提高肝硬化患者 IGF-1、IGFBP-3水平,促進蛋白質合成。另外,治療組平均累積的氮平衡較安慰劑組明顯增加,而尿氮排出兩組類似,表明 GH治療可使顯著增多的氮儲留,提示 GH自身有直接促進蛋白質合成的作用。王松賢等[11]觀察了 132例 Child分級 B級的肝硬化患者,給予 RhGH 4 U皮下注射,2周后提示前清蛋白、清蛋白水平較治療前有明顯提高,且于治療結束 2周、4周后仍高于治療前水平,說明 RhGH可以增加肝硬化患者的清蛋白合成,改善肝功能,且無明顯不良反應。蔣忠勝等[12]也觀察了60例失代償期肝硬化患者,治療組 30例給予 RhGH 4U皮下注射;對照組 30例用人血清蛋白 10 g治療;兩組其他治療相同,結果顯示治療組患者在治療后 1、2、3個月時 Child-Pugh評分均分別低于對照組,說明 RhGH能夠改善失代償期肝硬化患者的肝臟儲備功能。

3.2 對慢性重型肝炎及慢性肝衰竭的治療 有研究將 104例慢性肝衰竭患者隨機分為兩組,治療組 56例,每天肌內注射RhGH4.5 U及其他保肝藥、抗生素等治療;對照組 58例只接受保肝藥和抗生素等治療,4周后 RhGH治療的有效率為87.5%,而對照組僅為 38.1%,RhGH治療組的血清 IGF-1、IGFBP-3、清蛋白、前清蛋白及膽固醇水平顯著提高,而血清GH和胰島素水平下降,RhGH治療組患者 2周、1個月、3個月及 6個月的生存率均較對照組有所提高,說明 RhGH的替代治療能夠提高清蛋白水平,從而提高慢性肝衰竭患者的生存率[4,13]。

3.3 對慢性肝炎的治療作用 慢性肝炎是由多種原因引起的肝臟慢性炎癥,伴有肝細胞的壞死及修復。而 GH能促進蛋白質合成,從而促進細胞再生,對肝細胞功能的恢復有調節作用。據報道 GH對四氯化碳引起的肝壞死有明顯保護作用,其能維持肝細胞膜和細胞器膜的完整性,減少了膜的破損,從而抑制血清中 AST、ALT、總膽紅素和直接膽紅素的水平升高[14]。Takahashi等[15]以 1例確診非酒精性脂肪肝 (NASH)伴高脂血癥的成人GH缺乏癥 (GHD)患者為研究對象,進行了 6個月的 GH替代治療,結果顯示患者 NASH和血脂異常程度明顯改善,氧化應激反應顯著減弱,這表明 GH在調節肝臟代謝和氧化還原反應中發揮了重要的作用。

4 RhGH對危重癥患者營養代謝的改善作用

4.1 在嚴重燒傷、創傷及圍術期的臨床應用 機體處于嚴重燒傷、創傷及圍術期等應激狀態時,會出現蛋白質分解加劇、合成減少,表現為嚴重的負氮平衡,同時伴有免疫力的下降。而 GH能促進合成代謝,抑制分解代謝,刺激蛋白質合成和增加肌纖維的數量,從而促進傷口的愈合,可用于嚴重的損傷、燒傷、大手術創傷及術后治療等[16]。研究表明,全身應用 GH可以顯著提高傷口愈合。燒傷患者血漿GH升高可以促進傷口愈合,主要是改善再上皮化,增加肉芽組織形成,增加基底膜的覆蓋,縮短愈合時間。楊新剛等[17]以 30例嚴重燒傷患者為研究對象,治療組每天皮下注射 RhGH,劑量為0.1 mg·kg-1·d-1,共治療 10 d;對照組用0.9%氯化鈉溶液替代 RhGH。動態監測創面愈合時間、住院天數、清蛋白、尿素氮、體質量、免疫球蛋白等多項實驗室指標。結果顯示 RhGH治療組的創面愈合時間、住院天數、清蛋白水平均優于對照組。郭燕慶等[18]證實嚴重多發傷患者在術后 48 h添加 RhGH營養支持可顯著改善其營養狀況,RhGH在 0.2 U· kg-1· d-1和 0.4 U·kg-1·d-1劑量下應用是安全的。安小虎等[19]選擇了外科重大手術后轉入重癥監護病房 (ICU)且未能按預期停止呼吸機輔助治療的患者 28例,治療組予 Rh-GH 4 U,2次/d肌肉注射,連續治療 7 d;對照組同期接受 ICU治療,兩組患者的其他治療相同。結果顯示 RhGH治療組共 12例患者停用呼吸機,2例死亡,ICU病死率 14.3%;對照組共 9例患者停用呼吸機,5例死亡,病死率 35.7%。說明RhGH用于重大手術后呼吸衰竭的治療,可明顯減少患者呼吸機治療的時間,減少患者在 ICU的病死率,提高術后患者營養狀態,加快患者康復速度,縮短住院時間。

4.2 對慢性阻塞性肺疾病 (COPD)營養不良的治療 隨著對 COPD的研究深入,人們逐漸認識到 COPD的發病機制和臨床特征并不僅僅是肺部炎癥和結構的重構,在組織化學和器官功能方面也有變化,是一個全身性疾病[20]。目前,COPD患者的營養問題受到人們普遍關注,20%～60%的 COPD患者并發營養不良[21],且營養不良直接威脅到患者的生存。COPD患者營養不良主要的臨床表現是不明原因的體質量減輕,尤其是在重度和慢性呼吸衰竭的患者。營養不良會對 COPD患者產生以下影響:(1)可改變肺泡表面活性物質的穩定性,導致肺泡表面張力增大,容易造成肺泡萎陷。(2)營養不良使呼吸肌貯備下降及易于疲勞,膈肌纖維萎縮、肌原纖維疏松紊亂,線粒體腫脹、空化,肌肉收縮力及持久力下降,從而減少呼吸肌重量,減弱呼吸肌強度。有報道,營養狀況確實得到改善的 COPD患者,其肺功能指標也有了顯著性改善[22]。所以,為這類患者提供合適的營養支持是治療中不可缺少的措施之一。國內學者陳敏等[23]將 40例 COPD急性加重期患者隨機分成 RhGH組和對照組。均給予抗感染、氧療、營養支持等。RhGH組在上述治療基礎上加用 RhGH,每晚 1次皮下注射,連續應用 7～10 d。結果顯示患者體質指數 (BMI)、肱三頭肌皮褶 (TSF)、上肢臂肌圍 (MAMC)、總蛋白、清蛋白及瘦素水平均明顯升高,說明 RhGH聯合營養支持治療能提高老年 COPD患者營養狀態和瘦素水平。其中瘦素水平在 COPD患者中有重要的病理生理作用[22-24],較低的血清瘦素水平可以減少患者脂肪的消耗和能量代謝,糾正能量負平衡狀態,對于維持患者一定的體脂量非常有益。吳斌等[25]證明 RhGH能夠改善 COPD患者的營養不良,且無明顯不良反應。

4.3 對心力衰竭的治療 心力衰竭是多數心血管疾病的共同結局,其不良預后與惡性腫瘤相當,有報道利用 GH和IGF-1治療心力衰竭取得一定的階段性成果,認識到 GH/IGF-1在治療心力衰竭方面的重要價值[3,26]。GH治療心力衰竭的作用機制[27-29]:增強心臟功能,保護心肌,對抗心肌細胞凋亡,降低外周血管阻力,提高心肌細胞的能量利用率和機械效率,擴張血容量,降低交感神經活性,增加骨骼肌重量和力量。張曉梅[30]把 26例擴張性心肌病和缺血性心肌病所致的充血性心力衰竭患者隨機分為 RhGH治療組和常規治療組。前者在常規糾正心力衰竭治療的基礎上,加用 RhGH 4.5 U,隔日腹部皮下注射,共 1個月,結果顯示 RhGH治療組左室舒張末期內徑和收縮末期內徑顯著縮小,左室射血分數明顯升高。RhGH組患者還伴隨血漿腫瘤壞死因子 -α(TNF-α)水平明顯下降,運動耐量也有提高。但 RhGH治療心力衰竭仍處于研究階段,需要進行大規模的臨床研究以確切了解 RhGH的有效性及安全劑量范圍等。

總之,隨著人們對 GH認識的不斷加深,其在臨床上的應用越來越廣泛,但RhGH治療劑量范圍、療程等仍需要進一步研究。

1 Ding HG,Shan J,Zhang B,et al.Combined human growth hormone and lactulose for prevention and treatment of multiple organ dysfunction in patients with severe chronic hepatitis B[J].World J Gastroenterol,2005,11(19):2981-2983.

2 Donaghy A,Ross R,Gimson A,et al.Growth hormone,insulinlike growth factor-1,and insulinlike growth factor binding proteins 1 and 3 in chronic liver disease[J].Hepatology,1995,21(3):680-688.

3 Delafontaine P,Brink M.The growth hormone and insulin-like growth factor 1 axis in heart failure[J].Ann Endocrinol,2000,61(1):22-26.

4 周莉,董培玲,丁惠國,等 .rhGH聯合乳果糖治療慢性重型肝炎療效分析 [J].中華急診醫學雜志,2006,15(5):422-426.

5 Donaghy AJ,Delhanty PJ,Ho KK,et al.Regulation of the growth hormone receptor/binding protein,insulin-like growth factor ternary complex system in human cirrhosis[J].J Hepatol,2002,36(6):751-758.

6 Li LJ,Zhang YM,Liu XL,et al.Artificial liver support system in China:a review over the last 30 years[J].Ther Apher Dial,2006,10(2):160-167.

7 Ding HG,Xiang HP,Shan J,et al.A scoring model for predictingthe prognosis of severe viral hepatitis[J].Chinese Medical Journal,2005,118(3):249-251.

8 李建華,施玉湘,楊占鳳,等 .重組人生長激素治療肝硬化低清蛋白血癥 [J].中國新藥與臨床雜志,2005,24(8):649-651.

9 趙軍濤,劉躍軍,趙紅娜 .生長激素治療肝硬化低蛋白血癥 34例療效觀察 [J].中國基層醫藥,2006,13(10):1637-1638.

10 Donaghy A,Ross R,Wicks C,et al.Growth hormone therapy in patients with cirrhosis:A pilot study of efficacy and safety[J].Gastroenterology,1997,113(5):1617-22.

11 王松賢,武俊 .重組人生長激素治療肝硬化低蛋白血癥 132例 [J].中國實用醫刊,2008,35(13):71.

12 蔣忠勝,溫小鳳,柯柳,等 .重組人生長激素治療失代償期肝硬化的療效分析[J].實用肝臟雜志,2008,11(6):402-403.

13 Li N,Zhou L,Zhang B,et al.Recombinant human growth hormone increases albumin and prolongs survival in patients with chronic liver failure:A pilot open,randomized,and controlled clinical trial[J].Digestive and Liver Disease,2008,40(7):554-559.

14 徐昌青,李振方,劉麗,等 .生長激素對大鼠重癥肝炎肝細胞增殖動力學的影響[J].胃腸病學和肝病學雜志,2004,13(5):495.

15 Takahashi Y,Iida K,Takahashi K,et al.Growth hormone reverses nonalcoholic steatohepatitis in a patient with adult growth hormone deficiency[J].Gastroenterology,2007,132(3):938-943.

16 彭艷斌,李漢賢 .重組人生長激素在圍手術期及惡性腫瘤中應用的研究進展 [J].實用醫學雜志,2007,23(20):3154-3156.

17 楊新剛,李金娥,張寶泉,等 .重組人生長激素治療嚴重燒傷患者臨床研究 [J].中國冶金工業醫學雜志,2008,25(5):523-524.

18 郭燕慶,白祥軍,唐朝暉 .添加重組人生長激素的營養支持對嚴重多發傷患者營養狀況的影響 [J].臨床外科雜志,2008,16(2):123-125.

19 安小虎,張磊,朱穎霞 .重組人生長激素治療術后呼吸衰竭的臨床效果 [J].同濟大學學報,2008,29(2):62-63,68.

20 Wouters EFM.Systemic effects in COPD[J].Chest,2002,121(5 Suppl):127-130.

21 王鐵軍,羅勇,施萍,等.慢性阻塞性肺疾病患者營養參數與最大呼吸肌力的相關性研究 [J].中國臨床康復,2002,6(9):1259.

22 Kythreotis P,Kokkini A,Avgeropoulou S,et al.Plasma leptin and insulin-like growth factor 1 levels during acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[EB/OL].http://www.biomedcentral.com/1471-2466/9/11.

23 陳敏,黃慧,吳東,等.重組人生長激素對 COPD患者瘦素水平和營養狀況的影響[J].臨床肺科雜志,2007,12(6):578-579.

24 Meier U,GressnerAM.Endocrine regulation of energy metabolism:review of pathobiochemical and clinical chemical aspects of leptin,ghrelin,adiponectin,and resistin[J].Clin Chern,2004,50(9):1511-1525.

25 吳斌,王潤秀,陳敏,等 .重組人生長激素治療慢性阻塞性肺疾病營養不良的安全性探討 [J].中國藥房,2009,20(5):361-363.

26 Nagaya N,Kojima M,Kangawa K.Ghrelin,a novel growth hormone-releasing peptide,in the treatment of cardiopulmonaryassociated cachexia[J].Intern Med,2006,45(3):127-134.

27 Spinale FG.The effects of growth hormone supplementation on left ventricular function with the development of congestive heart failure[J].Ital heart J,2000,1(suppl 3):S34-S36.

28 Volterrani M,Manelli F,Cicoira M,et al.Role of growth hormone in chronic heart failure[J].Therapeutic Implications Drugs,2000,60(4):711-719.

29 Cittadini A,Saldamarco L,Marra AM,et al.Growth hormone deficiency in patients with chronic heart failure and beneficial effects of its correction[J].JClin Endocrinol Metab,2009,94(9):3329-36.

30 張曉梅 .重組人生長激素治療充血性心力衰竭的療效觀察 [J].錦州醫學院學報,2006,27(3):64-65.