老年慢性阻塞性肺疾病急性期患者自然免疫缺陷與免疫干預(yù)研究

陳 謹(jǐn),王浩彥,何耀紅,李 寧,齊 曼

慢性阻塞性肺疾病 (COPD)在世界范圍內(nèi)是第四大致死 性疾病[1]。文獻(xiàn)報(bào)道 COPD存在肺及系統(tǒng)性免疫缺陷[2-3],其影響因素包括吸煙、年齡、反復(fù)的細(xì)菌病毒感染等[1]。因此本研究觀察了老年 COPD患者急性期的自然免疫功能缺陷,在綜合治療的過程中給予免疫干預(yù)治療,以了解是否能調(diào)動自身的免疫機(jī)制,增強(qiáng)抗病能力加快臨床癥狀的改善。

1 資料與方法

1.1 入選與排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)會分會2002年制定的慢性阻塞性肺疾病診治指南。入組者肺功能需符合用力呼氣 1秒量 (FEV1)/用力肺活量 (FVC)＜70%,用力呼氣 1秒量占預(yù)計(jì)值的百分比 (FEV1%)＜80%,其結(jié)果均為使用 β2-受體激動劑后所檢測。急性發(fā)作癥狀至少包括下述癥狀之一:咳嗽、痰量及膿痰增加,呼吸困難加重,發(fā)熱、合并肺炎者,同時(shí)神志清楚可自行服藥者。3個(gè)月之內(nèi)未接受過免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、或其他影響免疫功能的藥如口服激素的使用。排除標(biāo)準(zhǔn):先天性或后天性免疫缺陷者、自身免疫性疾病、支氣管擴(kuò)張、哮喘、活動性結(jié)核、腫瘤、肺間質(zhì)病、嚴(yán)重心功能不全、肝腎疾病、糖尿病、合并肺栓塞及氣胸者。所有參加試驗(yàn)者均告之試驗(yàn)?zāi)康募胺椒ā?/p>

1.2 一般資料 2007年 6月—2008年 6月在北京復(fù)興醫(yī)院呼吸科住院的 COPD患者 70例,男 44例,女 26例。使用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為:干預(yù)組和對照組。干預(yù)組 35例,年齡 60～80歲,平均 (70.0±7.7)歲;對照組 35例,年齡60～80歲,平均 (69.7±7.0)歲。另選擇同期復(fù)興醫(yī)院體檢中心的健康體檢者 20人 (健康對照組),年齡 60～80歲,平均(71.5±4.8)歲。

1.3 方法 入院后進(jìn)行常規(guī)檢查。肺功能檢查使用德國JACEGER公司生產(chǎn)的肺功能儀,對不能做肺功能測定的患者,參考半年內(nèi)的肺功能檢查結(jié)果。免疫功能評價(jià)指標(biāo)選擇外周血CD14、CD158b、HLA-DR(實(shí)驗(yàn)所用抗體的試劑盒均為美國B.D.Pharmingen公司產(chǎn)品,溶血素為美國 BECTON DICKSON公司產(chǎn)品)。采用流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測 (檢測標(biāo)本前用 BD公司標(biāo)準(zhǔn) Beads校準(zhǔn)流式細(xì)胞儀,美國 BECTON DICKSON公司FACSCalibur機(jī)型 )。

干預(yù)組給予匹多的莫德 (唐山太陽石藥業(yè)有限公司,批號:國藥準(zhǔn)字 H20010091)口服 +抗生素及其他對癥治療藥物,觀察 30 d,前 15 d,口服匹多的莫德片,2次/d,800 mg/次,后 15 d維持量每天 1次,800 mg/次。對照組僅使用抗生素及其他對癥治療藥物。

1.4 臨床療效判斷 用藥前后對臨床癥狀進(jìn)行評估。評估標(biāo)準(zhǔn)參閱的是中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局制定的 “抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則”及 “祛痰、止咳藥物臨床研究指導(dǎo)原則”的評分標(biāo)準(zhǔn)。觀察臨床咳嗽、咳痰、肺部啰音、呼吸困難的改變。于入院第 10天進(jìn)行臨床控制、顯效、好轉(zhuǎn)的評估。臨床控制:咳嗽、咳痰、肺部啰音、呼吸困難不足輕度或消失;顯效:上述癥狀由 (+++)轉(zhuǎn)為 (+)或 (-);好轉(zhuǎn):上述癥狀由 (++)轉(zhuǎn)為 (+)或由 (+)轉(zhuǎn)為 (-)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用 SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以 (x ±s)表示,采用 t檢驗(yàn)及方差分析。等級資料采用秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 干預(yù)組 35例中的 5例因依從性差、中途停藥、不良反應(yīng)、失訪而剔除,老年 COPD對照組 35例中的 7例因轉(zhuǎn)科、出院而失訪。最終納入觀察干預(yù)組和對照組分別為 30例和 28例。

2.2 干預(yù)組和對照組一般資料情況比較 干預(yù)組與對照組在性別、年齡、吸煙指數(shù)、病程、吸入激素、血?dú)夥治觥⒎喂δ荛g差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05,見表 1)。

2.3 干預(yù)組、對照組和健康對照組 3組治療前后免疫參數(shù)檢測結(jié)果比較 干預(yù)組、對照組與健康對照組 CD14、CD158b、HLA-DR治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。COPD組與健康組 CD14、CD158b、HLA-DR檢測結(jié)果比較均偏低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。干預(yù)組治療后 CD14、CD158b、HLA-DR檢測結(jié)果與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05,見表 2)。

2.4 干預(yù)組與對照組臨床癥狀改善情況比較 干預(yù)組患者入院第 10天時(shí)咳嗽、咳痰、肺部啰音等臨床癥狀改善情況與對照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05,見表 3)。

表 1 兩組臨床資料比較Table 1 Clinical profiles of the two groups

表 2 3組干預(yù)前后 CD 14、CD 158b、HLA-DR檢測結(jié)果比較 (x ±s)Table 2 Comparison of innate immunity parameters in difference groups

表 3 干預(yù)組與對照組臨床癥狀改善情況比較 [n(%)]Table 3 Comparison of Clinical picture in two groups

3 討論

本研究和其他的一些相關(guān)試驗(yàn)均顯示 COPD患者存在免疫功能缺陷[4-5],但在其他治療相同的情況下,加用免疫調(diào)節(jié)劑匹多的莫德 (Pidotimod),可以幫助機(jī)體恢復(fù)受損的自身免疫功能。本研究結(jié)果顯示,老年 COPD患者急性期出現(xiàn) CD14、CD158b、HLA-DR免疫參數(shù)的下降。這些參數(shù)表達(dá)的是機(jī)體自然免疫部分的活性。CD14可在單核細(xì)胞、粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞表面表達(dá),是模式識別受體 (pattern-recognition receptors/PRRs),通過模式識別方式,引起吞噬細(xì)胞的活化,CD14亦可調(diào)節(jié)肺泡巨噬細(xì)胞對細(xì)菌脂多糖的反應(yīng)[6]。從而提高局部免疫防御的作用。因此老年組患者急性發(fā)作過程當(dāng)中 CD14的下降間接反映出吞噬細(xì)胞的功能降低,同時(shí)老年組 HLA-DR免疫熒光強(qiáng)度表達(dá)降低,這也從另一個(gè)側(cè)面反映單核吞噬細(xì)胞的活性降低后會影響的其內(nèi)化抗原并遞呈抗原的作用,HLADR在調(diào)解適應(yīng)性免疫方面起到橋梁作用。老年患者外周血CD158b呈下降趨勢,CD158b是 NK細(xì)胞的一種受體,NK細(xì)胞不是均質(zhì)性群體,膜表面分子在不同的 NK細(xì)胞表面表達(dá)密度各不相同,NK細(xì)胞是非特異性免疫的重要組成部分,它具有免疫監(jiān)視和抵抗病原微生物感染的作用,它是防御病毒感染的第一道防線。其功能缺陷就可以增加呼吸道疾病的易感性如COPD的感染。COPD的急性發(fā)作主要是由于感染所致包括細(xì)菌及病毒感染[7-8],而其固有免疫的功能的減低可能是感染的重要因素之一。

本研究中干預(yù)組經(jīng)匹多的莫德片治療后第 30天 CD14、CD158b、HLA-DR免疫參數(shù)增高,匹多的莫德可促進(jìn)巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的吞噬活性,提高其趨化性;激活 NK細(xì)胞;通過刺激 IL-2和 INF-γ促進(jìn)細(xì)胞免疫反應(yīng)[9]。造成 COPD患者免疫功能損傷的因素多種多樣如遺傳、吸煙、年齡、感染、缺氧、營養(yǎng)不良、激素等藥物的的使用。免疫調(diào)節(jié)治療只起到輔助治療作用,通過該研究觀察到在其他治療相同的情況下,加用免疫調(diào)節(jié)劑的綜合治療,可以幫助機(jī)體恢復(fù)受損的自身免疫功能,從臨床癥狀的改善來看,治療第 10天時(shí)用干預(yù)組咳嗽、痰量及濕啰音的臨床控制情況優(yōu)于對照組,這一現(xiàn)象說明加用該藥可加快改善臨床癥狀,尤其是由感染所引起的相關(guān)癥狀,這樣為將來縮短其他用藥的時(shí)間,減少相關(guān)并發(fā)癥提供依據(jù)。但該藥呼吸困難的改善并不明顯,考慮該藥對氣道的高反應(yīng)性及已受損肺功能無效。因此 COPD的治療仍強(qiáng)調(diào)綜合措施。從本研究干預(yù)組可以看出患者口服匹多莫德片的依從性較好,無過敏反應(yīng),無肝、腎功能受損,有 5%的患者有輕度胃腸道反應(yīng),但并不影響治療。

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2 Pan MM,Sun TY,Zhang HS.Expression of toll-like receptors on CD14+monocytes from patients with chronic obstructive pulmonary disease and smokers[J].Zhonghua Yi Xue Za Zhi,2008,88:2103-2107.

3 Agusti AG,Noguera A,Sauleda J,et al.Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease[J].Eur Respir J,2003,21,347-360.

4 Alfredo P,Eduardo R,Erica D,et al.Defective Natural Killer and Phagocytic Activities in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Are Restored by Glycophosphopeptical(Inmunoferón)[J].Am J Respir Crit Care Med,2001,163:1578-1583.

5 Eduardo R,Alfredo P,Antonio H,et al.Treatment With AM3 Restores Defective T-Cell Function in COPD Patients[J].Chest,2006,129:527-535.

6 Liu L,Roberts AA,Ganz T.By IL-1 signaling,monocyte-derived cells dramatically enhancethe epidermal antimicrobial response tolipopolysaccharide[J].JImmunol,2003,170:575-580.

7 Sethi S,Murphy TF.Infection in the Pathogenesis and Course of Chronic Obstructive Pulmonary Disease[J].N Engl J Med,2008,359:2355-2365.

8 Mc Manus TE,Marley AM,Baxter N,et al.Respiratory viral infection in exacerbations of COPD[J].Respir Med,2008,102:1575-1580.

9 黃秀英,葉熊,程英平,等 .霧化吸入布地奈德與可必特對慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的療效 [J].中國全科醫(yī)學(xué),2008,11(11):1977.