脂肪乳對局麻藥中毒大鼠的作用

房潔渝 李強 榮健 張濤

局部麻醉藥中毒是臨床上經常發生的麻醉并發癥。局麻藥中毒的原因有：局麻藥超過最大限量，局麻藥誤注入血管，患者的體質弱、年老等。各種局麻藥，如普魯卡因、利多卡因、丁卡因和布比卡因都會發生局麻藥中毒。其中布比卡因的心臟毒性最強［1］。心臟毒性導致的圍術期死亡是非常嚴重的麻醉并發癥。一直以來，研究人員都在不斷探索能夠逆轉局麻藥中毒的藥物。脂肪乳是最近發現的具有一定減輕局麻藥毒性的藥物，本研究將對它逆轉布比卡因心臟毒性的作用進行研究。

1 材料和方法

1.1 實驗動物 健康雄性成年Sprague-Dawley大鼠40只，體重300～350 g，由實驗動物中心Charles River，St Constance，Quebec提供。

1.2 主要實驗試劑 0.9%生理鹽水注射液(Baxter)，0.1%腎上腺素注射液(Abbot Laboratories)，0.5%布比卡因(Astra Zeneca)，20%脂肪乳 Intralipid(Baxter)。

1.3 主要實驗儀器 小動物呼吸機(Harvard Rodent Ventilator Mode，Model 683);生理檢測儀;多功能心電監測儀(HP);血氣分析儀(Abbot i-Stat)。

2 實驗方法

2.1 實驗動物分組 將大鼠隨機分為兩組，每組各20只：①A組：腎上腺素對照組(n=20)，大鼠單純采用腎上腺素作為心肺復蘇的藥物;②L組：腎上腺素聯合脂肪乳組(n=20)，采用腎上腺素聯合脂肪乳作為心肺復蘇的藥物。

2.2 模型制作 大鼠用戊巴比妥40 mg/kg腹腔內注射麻醉后，行氣管切開，插入14G套管，保留自主呼吸。分離股動脈并插管測量動脈血壓;分離頸靜脈并插管作為液體輸注和藥物輸注的通路。監測動物生命體征(心電圖、心率、血壓)。測肛溫，用紅外燈保持體溫37℃ ～38℃，15 min后，待大鼠循環穩定后開始實驗。靜脈注射布比卡因20 mg/kg，觀察到心跳停搏后開始行心肺復蘇(CPR)胸外心臟按壓頻率200次/min。觀察動脈直接測壓的脈搏波，確認心外按壓有效。心外按壓持續到自主循環恢復(ROSC，Restoration of spontaneous circulation))或心肺復蘇開始后20 min。開始心臟按壓的同時連接呼吸機進行機械通氣。設定潮氣量2.5 ml，呼吸頻率55次/min，吸入100%氧氣。CPR成功的標準：心電圖顯示大鼠恢復自主心率，MAP≥50 mm Hg，停止心外按壓后可維持自主循環5 min以上。如果心外按壓20 min仍無自主心率，視為CPR失敗。

按照事先分組，使用藥物。從心肺復蘇開始的時間為0 min。A組為腎上腺素組。A組開始CPR時注入腎上腺素10 μg/kg，每分鐘重復一次，總共3次，之后每5 min注入腎上腺素10 μg/kg。如果自主心律恢復則停止繼續注射腎上腺素。首次注入腎上腺素后馬上注入生理鹽水5 ml/kg作為對照，然后持續靜脈泵入生理鹽水1 ml/kg/min;L組為腎上腺素加脂肪乳組，腎上腺素的應用與A組相同，并且在首次注入腎上腺素后馬上注入20%脂肪乳5 ml/kg，然后持續靜脈恒速注入脂肪乳0.25 ml/kg/min。自主心跳恢復后，停止注射腎上腺素但繼續注入脂肪乳10 min。

在麻醉后、心肺復蘇成功5、30 min測量動脈血氣(PH，PaCO2，PaO2，HCT)。記錄大鼠 CPR成功的時間，成功的數量，腎上腺素的用量。整個過程監測心率(HR)、動脈收縮壓、舒張壓、平均動脈血壓(MAP)和直腸溫度。

2.3 統計方法 應用SPSS 11.0軟件統計分析。計量資料數據用均數±標準差(±s)表示。正態分布的計量資料兩組間比較采用t檢驗;計數資料采用χ2檢驗進行分析，以P＜0.05為差別有統計學差異。

3 結果

兩組大鼠的基礎體重、心率、血壓、PH、PaO2、PaCO2、血乳酸之間無顯著性差異。注入布比卡因后，所有大鼠發生了心跳驟停。經過心肺復蘇，A組復蘇成功11只，成功率為55%，L組復蘇成功16只，成功率為80%。兩組大鼠的心肺復蘇成功率有統計性差別，脂肪乳組成功率高。復蘇時間在成功復蘇的兩組大鼠之間無統計性差別。(見表1)所用的腎上腺素劑量的比較：A組的總的腎上腺素劑量為(21±13)μg，L組的總的腎上腺素劑量為(16±11)μg，L組的劑量比A組小，差異有統計學意義(P＜0.05)(見表1)。

表1 心肺復蘇后的效果

兩組大鼠復蘇后5、30 min心率在正常范圍，兩組之間無統計學差異。兩組復蘇后5 min收縮壓均比正常值增高，兩組之間無統計學差異;復蘇后30 min，兩組的收縮壓均在正常范圍，L組的收縮壓比A組高(見表2)。

血氣分析顯示，兩組大鼠復蘇后5 min都出現了酸中毒。復蘇后30 min，L組PH值恢復到正常范圍，A組仍有輕度酸中毒。L組的PaO2比A組高(見表3)。

表2 心肺復蘇后的血壓和血流動力學

表3 復蘇成功大鼠的血氣分析

4 討論

局麻藥是鈉通道阻滯藥。局麻藥的阻滯作用是與鈉通道結合，從而阻滯了動作電位的產生和傳導。布比卡因為酰胺類長效局部麻醉藥。由于它的半衰期長，局部浸潤的時候半衰期達到4～6 h，因此多用于單次給藥的麻醉，如脊麻、臂叢神經阻滯、股神經阻滯、坐骨神經阻滯。布比卡因有作用時間長的優點，是較為常用的長效局麻藥物。但是布比卡因的心臟毒性非常強，臨床上患者中毒后一旦發生心跳驟停，心肺復蘇的成功率很低，死亡率大約是50%［2］。因此，如何提高布比卡因中毒心跳驟停后的復蘇成功率，一直是臨床研究的重要領域。

本研究的結果顯示，對于布比卡因中毒導致的心跳驟停，脂肪乳聯合腎上腺素比單純使用腎上腺素進行心肺復蘇的效果好。大鼠恢復自主心跳、自主循環的比例顯著增高。大鼠的生存率也顯著增高。而且對于復蘇成功的大鼠，脂肪乳組的ROSC時間、所需要的腎上腺素的藥量也比對照組縮短。顯示脂肪乳能夠減弱布比卡因的心臟毒性反應，使心肺復蘇較為容易。自主循環恢復時間對心肺復蘇的預后有很密切的相關關系。自主循環恢復時間越短，對循環的生理擾亂越小，心肺復蘇后的各個器官功能障礙的幾率越低。腎上腺素是心肺復蘇最主要的藥物。它能夠興奮交感神經，提高心肌的興奮性。腎上腺素在心肺復蘇中的用藥量反映復蘇的難易程度。本研究中，恢復自主循環30 min后脂肪乳聯合腎上腺素組的收縮壓比單純腎上腺素組的高，這可能與脂肪乳組的心肌抑制較輕有關，使心輸出量增高，改善器官的灌注。顯示這組的循環比較穩定，器官的血流灌注也比較好。

脂肪乳是臨床常用的靜脈營養藥物，副作用小，安全性高。脂肪乳是用從大豆油中提取的長鏈甘油三酯和卵磷脂制備的，是腸外營養組成成分之一。靜脈注射脂肪乳是用大豆油或1：1的大豆油與紅花油為油相，以純化的卵磷脂為乳化劑制備的水包油型乳劑。乳劑產品的平均粒徑在0.45um左右。這些脂肪滴在血液里面形成了一個“脂肪室”。脂肪乳逆轉布比卡因中毒的機理尚不清楚。有可能是布比卡因等親脂類物質溶解在脂肪滴中，從而減少布比卡因在血漿中的水相濃度。

我們的研究采用靜脈注射布比卡因作為局麻藥中毒的模擬，與實際臨床上神經阻滯時藥物緩慢進入血液循環有一定的差距，但能夠保證所有的實驗大鼠產生相近的血藥濃度。心跳驟停前保留自主呼吸，也符合一般局麻時的情況。臨床上患者心肺復蘇時需要時間行氣管插管，因此，往往伴有呼吸性酸中毒和代謝性酸中毒。

1998年，美國的Weinberg首先報道了用脂肪乳預處理的大鼠在布比卡因誘導的心跳驟停的模型中有較高的心肺復蘇成功率［3］。在此之后，陸續有這方面的實驗研究［4，5］。脂肪乳是否能夠逆轉局麻藥的心臟毒性尚未得出確定的結論，需要更多的動物實驗證實［6］。最近，關于脂肪乳應用在局麻藥中毒導致的心跳驟停復蘇成功的個案病例報道越來越多［7］。因此，很有可能把脂肪乳作為局麻藥導致的心跳驟停時心肺復蘇中發揮重要作用的藥物。局麻藥中毒是麻醉的重要并發癥之一。如果能夠逆轉它的毒性作用，將明顯提高外科手術的患者的安全性。

［1］Groban L，Deal DD，Vernon JC，James RL，Butterworth J.Cardiac resuscitation after incremental overdosage with lidocaine，bupivacaine，levobupivacaine，and ropivacaine in anesthetized dogs.Anesth Analg，2001，92(1)：37-43.

［2］董錫臣，黃宇光.局麻藥心臟毒性研究進展.中國臨床藥理學與治療學，2005：5.

［3］Weinberg GL，VadeBoncouer T，Ramaraju GA，Garcia-Amaro MF，Cwik MJ.Pretreatment or resuscitation with a lipid infusion shifts the dose-response to bupivacaine-induced asystole in rats.Anesthesiology，1998，88(4)：1071-1075.

［4］劉樂，陳鶯，徐旭仲，王權光，施通.脂肪乳劑對布比卡因誘導的離體大鼠心臟停搏的復蘇作用.溫州醫學院學報，2009：1.

［5］Mayr VD，Mitterschiffthaler L，Neurauter A，Gritsch C，Wenzel V，Müller T，Luckner G，Lindner KH，Strohmenger HU.A comparison of the combination of epinephrine and vasopressin with lipid emulsion in a porcine model of asphyxial cardiac arrest after intravenous injection of bupivacaine.Anesth Analg，2008，106(5)：1566-1571.

［6］Shupak RC.Lipid emulsion for bupivacaine toxicity：too soon to celebrate?Anesthesiology，2007，106(3)：634-635.

［7］Warren JA，Thoma RB，Georgescu A，Shah SJ.Intravenous lipid infusion in the successful resuscitation of local anesthetic-induced cardiovascular collapse after supraclavicular brachial plexus block.Anesth Analg，2008，106(5)：1578-1580.