在DOTS管理下應用國產4藥固定劑量復合劑治療初治菌陽肺結核的可行性研究

馬麗萍 吳曉光 初乃慧 朱莉貞 陜斌 王敏 王燕 張文書 李會軍 候棟

(1.北京胸科醫院 北京 101149;2.四川省都江堰市疾病預防控制中心 都江堰 611800;3.四川省彭州市疾病預防控制中心 彭州 611930;4.四川省龍泉驛區疾病預防控制中心 龍泉驛 610100;5.山東省蒼山縣結防所 蒼山 277700;6.山東省臨邑結防所 臨邑 251500;7.山東省鄆城縣結防所 鄆城 274700)

DOTS策略是世界衛生組織推薦的治愈結核病、減少耐藥菌產生的最經濟、最有力的措施。因此,結核病疫情的控制在很大程度上依賴于現代結核病控制策略(directly observed treatment shortcourse,DOTS)的實施,而利于執行DOTS策略的措施就是使用固定劑量復合劑(fixed-dose combination,FDC)。自 1994年開始,世界衛生組織(WHO)和國際防癆與肺部疾病聯合委員會(IUAT LD)建議使用抗結核藥物—固定劑量復合劑,目的是改善肺結核患者治療服藥的依從性,減少耐藥結核病的產生。迄今為止我國只有部分結核病患者在治療中應用3藥組成的固定劑量復合劑(HRZ),而對4藥組成的固定劑量復合劑(HRZE)尚無太多報道。為此,本研究以異煙肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)、乙胺丁醇(E)散裝藥為陽性對照,對國產四藥組成的固定劑量復合劑怡諾尼康片(HRZE),異福膠囊(HR)治療初治菌陽肺結核的有效性、安全性及可行性進行了研究和評價。

1 對象和方法

1.1 治療對象 符合《結核病診療指南》經細菌學確診為涂陽肺結核患者：(1)初治肺結核：未經抗結核治療或抗結核治療未超過1個月者;(2)經痰細菌學涂片檢查陽性,即痰涂片2次(+)或1次涂片(2+)及以上均稱為陽性;(3)X線胸片證實肺內有活動性結核病變,含或不含空洞;(4)年齡18～65歲,性別不限;(5)經醫生介紹了解參加本課題的意義及可能出現的不良反應,同意參加觀察并己簽署知情同意書者。

1.2 方法

1.2.1 選例方法、時間 選擇四川省、山東省的6個偏遠縣作為研究單位。采用隨機、對照的研究方法納入病例。治療組,對照組按1∶1配比入組。利用計算機程序,產生隨機數和可供受試者隨機分組的編碼表。所有隨機分組編號分段下發至各縣結防機構,對符合入組條件的患者根據就診的先后順序,依據相應號碼,確定分組和發藥。選例時間：2006年4月至2006年12月。

1.3 治療方案 治療組：2怡諾尼康片(HRZE)/4異福膠囊(HR);對照組：2H RZE/4HR。

1.4 用藥方法及劑量

1.4.1 藥物含量 怡諾尼康片每片劑量為H 75 mg,R 150 mg,Z 400 mg,E 275 mg;異福膠囊每片劑量為H 100 mg,R 150 mg。

1.4.2 給藥劑量 根據患者的體質量選擇不同的給藥劑量。固定劑量復合劑：強化期：怡諾尼康片：體質量＜55 kg,3片;體質量55～70 kg,4片;體質量＞71 kg,5片;鞏固期：異福膠囊：體質量＜55 kg,3片;體質量55～70 kg,4片;體質量＞71 kg,4片。散裝藥：強化期：體質量＜55kg,H 300mg,R 450mg,Z 1500 mg,E 750 mg;體質量＞55 kg,H 300 mg,R 600 mg,Z 1500 mg,E 1000 mg;鞏固期：體質量＜55 kg,H 300 mg,R 450 mg;體質量＞55 kg,H 300 mg,R 600 mg。

1.5 觀察項目 治療前、治療2個月及治療結束均行血、尿常規,肝腎功能,痰涂片及X線胸片檢查。在治療3個月、5個月各增加1次痰涂片檢查。

1.6 療效評定標準 (1)細菌學,以連續2個月痰菌涂片陰性且不再復陽為陰轉;(2)X線學,病變范圍以所有病灶相加后,占有的肺野數計算。全吸：病灶全部吸收;顯吸：病灶吸收≥原病灶1/2;吸收：病灶吸收＜原病灶1/2;不變：病灶無明顯改變;惡化：病灶擴大或播散。空洞：閉合：空洞閉合或阻塞閉合;縮小：空洞縮小≥原空洞直徑 1/2;不變：空洞縮小或增大＜原空洞直徑1/2;增大：空洞增大＞原空洞直徑1/2。(3)不良反應評價。(4)服藥依從性評價。

1.7 統計學處理 采用SPSS for version11.5統計軟件進行數據統計,對計數資料采用χ2檢驗,計量資料采用t檢驗。P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 入選病例的基本情況 到2007年6月2省6縣所納入病例均已完成療程,其總體療效達到預期目標。依照病例入選標準共入選239例初治菌陽肺結核患者,因各種原因退組14例(占5.9%,治療組9例;對照組5例。其中治療組1例意外死亡)。完成療程可評價療效225例,治療組112例,對照組113例,2組在性別、年齡分布、病灶范圍和空洞分布上基本近似,因此2組間具有可比性(P＞0.05),(表 1、2)。

表1 治療組、對照組治療前的基本情況(例)

表2 治療組、對照組退組原因(例)

2.2 痰菌陰轉情況 以連續2個月痰菌陰性且不再復陽為痰菌陰轉的標準。治療組治前痰涂片陽性患者112例,對照組113例,抗結核治療2個月痰菌陰轉率分別為 94.6%(106/112)、93.8%(106/113)。治療 6個月痰菌陰轉率為 99.1%(111/112)、96.5%(109/113),2組比較差異無統計學意義(P＞0.05)χ2值6個月為0.08,2個月為0.07。

2.3 病灶吸收情況 依照1982年全國結核病學術會議制定的標準評價療效。治療結束時,治療組有112例,對照組113例可以評定療效。治療組、對照組病例治療后具體病灶吸收情況見表3。以全吸加顯吸為顯效,療程結束時治療組顯效率75.0%(84/112),對照組73.5%(83/113),2組比較無統計學差異(P＞0.05);以顯效加吸收為有效,治療組有效率98.2%(110/112),對照組有效率97.3%(110/113),2組比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

表3 各組病例治療后吸收情況

2.4 空洞閉合情況 治療結束時空洞閉合率治療組72.2%(39/54),對照組56.4%(31/55),2組比較差異無統計學意義(P＞0.05)(表4)。

表4 治療組、對照組空洞關閉情況

2.5 癥狀改善情況 治療組、對照組治療后癥狀均有明顯改善,治療2個月時治療組(98/112)咳嗽癥狀消失速度明顯優于對照組(17/109),而對照組(23/38)盜汗癥狀改善優于治療組(44/54),2組比較差異均有統計學意義(P＜0.05)。但治療結束時2組癥狀改善情況基本相似,2組比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。

2.6 2組不良反應發生率 不良反應的發生率：治療組30例次(24.8%),對照組30例次(25.4%)(P＞0.05),因不良反應導致退組：治療組3例(1例為皮疹,2例嚴重惡心、嘔吐),對照組2例(1例皮疹,1例頭暈伴重度關節痛)。不良反應主要表現為惡心、嘔吐,肝功異常,頭暈,皮疹等方面,對癥治療后多數可緩解,繼續原方案治療并完成療程(表5)。

表5 藥物不良反應(例)

表6 治療組、對照組服藥依從性(例)

2.7 管理情況 本研究絕大多數的患者采用全程不住院治療(治療組101/112,對照組109/113)。治療組和對照組分別有 53.6%(60/112)和 50.4%(57/113)患者采用全程督導的管理方式(即患者在督導員的督導下服藥),督導員是醫務人員或經過醫務人員培訓的家屬;另有治療組51.8%(58/112),對照組46.0%(52/113)采用全程管理(定期取藥,定期家訪)的管理方式,僅治療組1例病人采用自行服藥。這2種管理方式均采用每日服藥的方法用藥(治療組74/112,對照組69/113)。醫務人員家訪次數及患者取藥次數多數為每月1次,部分病例強化期醫務人員家訪次數為每2周1次。

本研究采用問卷的方式對FDC和散裝藥聯合在服藥方便程度、可接受性及堅持服藥的程度等方面進行了調查,提示治療組明顯優于對照組,2組比較差異有統計學意義(表6)。

3 討論

隨著抗結核藥物的廣泛應用,在挽救了無數生命的同時也帶來了許多新的問題。其中最突出的是抗結核藥物的耐藥問題。在結核病的治療中,常常由于藥物聯合不合理,不恰當,用藥劑量不當導致治療的失敗,也可因治療方案不合理或間斷用藥而發生獲得性耐藥。因此,世界衛生組織及國際肺病聯合會推薦使用四種藥物組成的FDC代替單藥聯合治療結核病,其最大的優點是可以避免繼發性耐藥的發生。由異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇以及異煙肼、利福平組成的固定劑量復合劑,具有化療方案合理規范,便于規律用藥,簡化治療程序和簡化藥物供應管理的優點,更是便于督導成為執行DOTS策略的有力保證。

單藥聯合治療結核病患者往往因藥物過于繁雜或發生藥物不良反應未得到及時處理而自動停藥,這也是造成不規則治療最終產生耐藥的重要原因。服用4藥組成的固定劑量復合劑,服用的藥片數明顯少于單藥聯合,假設1位50 kg體質量的患者、4種單藥聯合每日需要服用15片藥,而四藥FDC只需要服用3～4片。因此,患者服藥的依從性大大提高,在確保化療成功,減少耐藥病例的發生方面具有重大意義。

固定劑量復合劑是采用多種一線抗結核藥物,按照固定劑量的配比,經過特殊的工藝制作在同一藥片中的制劑。根據患者的體重服用不同的藥片數而成。國內外研究表明,合格的固定劑量復合劑中所含的各種藥物必須與相應的單藥具有相同的生物等效性。由于所含的H RZ 3藥聯合,可迅速殺滅增殖活躍及細胞內外的緩慢生長的結核菌,有效的預防耐藥性的產生,故HRZ是結核病聯合治療標準化方案的核心藥物。目前國產的固定計量復合劑以H R和HRZ組成的兩聯、三聯為主,本研究所采用的四藥FDC所含各種藥物的含量與WHO推薦的標準FDC完全相同,比目前國產的3藥FDC所含各藥劑量更加合理,避免因長期服用低劑量而致低血濃度藥品導致耐藥的發生。本研究采用沈陽紅旗制藥有限公司生產的4藥FDC與相同的四種單藥聯合對照治療初治菌陽肺結核。結果顯示,國產4藥FDC與抗結核散裝藥在痰菌陰轉率、病灶吸收好轉率、空洞閉合率及癥狀改善方面差異均無統計學意義,且患者服藥片數少,不易用錯藥,可接受程度高,有良好的依從性。避免了單方制劑應用造成的用錯劑量和漏服某藥等現象的發生。更適用于經濟落后、交通不便、醫療條件差的我國廣大農村。

[1]中華醫學會結核病分會.肺結核化療療法[J].中華結核和呼吸雜志,1982,6(5)：381-384.

[2]朱莉貞,嚴碧涯,馬偉路,楊淑薈,葉志忠,張晨曦,陳志銓,苑松林,鐘濟和,夏祥新,黃建生,聶玉生.固定劑量復合劑一衛非特/衛非寧治療結核病的臨床對照研究[J].中華結核和呼吸雜志,1998,11(5)：645-647.

[3]初乃惠,高孟秋,馬麗萍,劉菲,吳曉光,王慶楓,聶理會,朱莉貞.國產固定劑量復合劑治療肺結核的臨床近期效果觀察[J].中國防癆雜志,2004,26(6)：341-343.

[4]馬玙,朱莉貞,潘毓萱,主編.結核病[M].北京：人民衛生出版社,2006,12：523-524.