淺談血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療高血壓

胡志強

AngⅡ受體拮抗劑在受體水平阻斷腎素-血管緊張素系統(RAS)，通過直接對血管緊張素Ⅱ受體的阻滯，更直接有效地阻斷血管緊張素Ⅱ發生作用所導致的水鈉潴留、升高血壓而發揮降血壓的作用。與ACE抑制藥比較具有作用專一的特點。早期的AngⅡ受體拮抗藥多為肽類，需靜脈給藥，難以推廣，1995年以來研制成功批準應用的非肽類的AngⅡ受體拮抗劑可以口服，對AT1受體有高度選擇性，親和力強，作用持久。AngⅡ刺激在體內引起許多生理性反應以維持血壓及腎臟功能，在高血壓病、動脈疾病、心臟肥大、心力衰竭及糖尿病、腎病等的發病機制上都起著重要的作用。血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)部分阻斷ATⅡ的形成，對上述心臟血管疾病產生了顯著的治療效應，但小部分的患者因干咳不能耐受，從而促使研制出完全阻斷ATⅡ效應的ATⅡ受體拮抗劑，AngⅡ受體拮抗劑對ACE沒有抑制作用，不引起緩激肽或P物質的潴留，所以不會引起咳嗽，為心血管病的防治展現了一幅新的寬廣前景，特別是替米沙坦的出現，真正維持了24 h，服用一個月達到穩定的血濃度，即使突然停藥也不會出現反跳，因此在全球獲得廣泛使用。

1 作用特定受體，有效降壓

高血壓是當今世界威脅人類健康的重要疾病之一，也是一種常見病、多發病，其患病率呈逐漸上升的趨勢。然而高血壓的藥物治療和有效控制長久以來一直是我國高血壓人群面臨的一個難題。大量流行醫學和循證醫學研究證實，血壓水平與心血管事件危險呈對數線性關系。抗高血壓藥物治療的降壓幅度與心血管轉歸直接相關，在一定范圍內降壓所能達到的血壓水平越低，總的心腦血管事件的發生風險減少越顯著［1］，因此有效控制血壓并使其達標有重要意義。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的活性激素是AngⅡ，是由血管緊張素I在血管緊張素轉換酶(ACE)作用下形成的。AngⅡ是一種強力縮血管物質，具有直接的升壓效應，同時還可促進鈉的重吸收，刺激醛固酮分泌。目前發現的AngⅡ受體拮抗劑，主要選擇性作用于AT1受體亞型，AngⅡ的已知作用就是由AT1受體亞型引起的，AngⅡ受體拮抗劑通過上述作用機制起到穩定的降壓作用。

2 改善高血壓并發癥，提高患者生活質量

2.1 逆轉左室肥厚和血管重塑 左室肥厚是高血壓并發心腦血管病的重要病理基礎，可導致各種室性和房性心律失常發生，左心室舒張和收縮功能減退。研究表明左室肥厚獨立于血壓水平直接影響并發癥的發生與發展。目前的高血壓治療不僅要控制血壓水平，還要改善左室肥厚。AT1受體被阻滯后，AngⅡ收縮血管與刺激腎上腺釋放醛固酮的作用受到抑制，導致血壓下降，與ACE抑制藥有相似的降壓作用，同時阻斷AngⅡ促進心血管細胞增殖肥大作用，能防治心血管的重構。AngⅡ受體拮抗劑在逆轉左室肥厚的同時改善左心室舒縮功能。多普勒超聲心動圖的二尖瓣血流圖E∕A比值顯著提高，對嚴重高血壓患者治療12周后部分患者仍可保持療效。

2.2 保護腎功能，延緩腎臟病進展 現已認識到AngⅡ在高血壓腎臟損害特別是糖尿病腎病惡化中起重要作用，ATⅡ介導的腎小球小動脈的收縮，導致腎小球毛細血管性高血壓，并通過其他機制損害腎臟，包括升高腎小球壓力而增加系膜巨分子流入，刺激細胞因子及系膜基質的擴張，還增加蛋白尿。因此，應用AngⅡ受體拮抗劑具有明顯的腎臟保護效應，特別是對糖尿病性腎病的惡化有逆轉作用。抑制AngⅡ可使腎小球出球小動脈松弛，降低腎小球毛細血管壓力，減低蛋白尿而延緩腎臟病進展。

2.3 改善心衰患者病情 心力衰竭是高血壓患者的常見死亡原因。在心力衰竭患者中很大一部分人群有正常或者接近正常的左心室射血分數，這類患者被稱為收縮功能的心力衰竭。這類患者由于LVH和RAAS激活，使用了AngⅡ受體拮抗劑可以降低心血管發病率和死亡率。已有研究證實阻斷RAS作用在治療心力衰竭上有重要意義。因此，可以用AngⅡ受體拮抗劑治療心力衰竭。因AngⅡ對心臟有多種有害影響，包括增加交感神經活性、促進內皮功能惡化、纖維化及心肌肥厚，拮抗其中某些有害因素對高血壓的治療有一定幫助。AT1受體被阻滯后，反饋性地增加血漿腎素2～3倍，導致血漿AngⅡ濃度升高。但由于AT1受體已被阻滯，這些反饋作用難以表現，但血漿中升高的AngⅡ通過激活AT2受體，可激活緩激肽-NO途徑，產生舒張血管、降低血壓、抑制心血管重構等作用，有益于高血壓與心力衰竭的治療。

2.4 其他 高血壓患者往往伴有動脈粥樣硬化等多種血管類疾病。Dohi等［2］研究發現，AngⅡ有促進動脈粥樣硬化板塊的形成、促進動脈粥樣硬化板塊破裂的作用，這與AngⅡ引起的血管收縮、促進內皮素釋放和對交感神經的激活等病理機制相關，因此AngⅡ受體拮抗劑通過阻斷受體而對心、腦、腎臟等靶器官有一定保護作用。AngⅡ受體拮抗劑對纖溶功能也有影響，若因纖溶酶原激活物抑制物的升高而纖溶能力下降可增加冠心病的危險。因為AngⅡ可促進血栓形成，所以用AngⅡ受體拮抗劑通過抑制AngⅡ而增強纖溶功能，減少血栓形成。這些初步研究對高血壓和心血管病防止血栓栓塞方面有一定應用價值。

綜上所述，ATⅡ受體拮抗劑是一類新型降壓藥物，此類降壓藥直接作用于AT1受體，起到降壓作用。許多臨床研究已經表明其降壓作用安全有效，不良反應發生率低，對常用降壓藥療效不好的輕-重度高血壓患者有較好效果。AngⅡ受體拮抗劑能有效降低血壓，降低心血管事件的發生;逆轉心室肌肥厚和血管重塑;延緩高血壓伴腎病患者病情進展;改善心衰患者病情。最近，WHO/ISH1999高血壓指南中已將AngⅡ受體拮抗劑列入治療高血壓的六大類藥物之一。由于此類藥具有獨特的作用機制，對血管和腎臟的保護作用，對左室肥厚的逆轉和在心衰治療中的得益，及其良好的耐受性，AT1受體拮抗劑會成為臨床上有前途的新一類藥物。當然AngⅡ受體拮抗劑治療高血壓仍存在許多問題有待研究，如引起頭痛、肝臟損害、橫紋肌溶解等不良反應，有待從基礎理論及臨床大規模多中心的長期實踐中來解決，所以需要更多的臨床試驗來證實其治療高血壓的地位。

［1］Lewington S，Clarke R，Qizibash N，et al.Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortalityLancet，2002，360(9349):1903-1913.

［2］Dohi Y Hahn AW，BoulangerCM，et al.Endothelin stimulated by angiotensinⅡaugments contractivity of spontaneously hypertensive rat resistance arteries.Hypertension，1992，19(2):131-137.