調脂藥物的臨床應用與研究進展

徐婷 韓碩 林昭靜 馮子峰

全球每年約有120萬人死于心血管病和腦卒中，而血脂異常引起的動脈粥樣硬化是造成冠心病、高血壓和腦血管疾病的主要原因。早在2002年，降血脂藥物阿托伐他汀就以近80億美元的年銷售額列為當年世界最暢銷藥榜首，而今隨著生活質量的提高人們將更大的精力投注在血脂的調理上。因此，研究和發展新型降血脂藥物具有重大的社會效益和經濟效益。本文就調脂藥物的臨床應用及研究新進展作一綜述。

一般調血脂藥主要從以下方面產生作用:阻止吸收，抑制合成，促進轉化，加速分解。其中臨床應用較多，作用機理比較清楚的西藥有4大類。

1 HMG-CoA還原酶抑制劑

代表藥為他汀類藥物，是一類與HMG-CoA還原酶有競爭性作用的含他汀雜環的化合物。其作用機理是抑制HMGCoA還原酶，限制膽固醇的合成，并能增加肝臟LDL受體合成，同時使TC、LDL-C及TG水平下降。故而他汀類藥物主要適用于血TC及LDL-C增高為主的患者。美國FDA先后批準了6種他汀類藥物用于臨床。由于降血脂效果顯著，己成為降血脂的首選藥物。有研究顯示這些他汀類一般常用劑量可使LDL-C降低10% ～60%，TG降低10% ～50%，HDL-C升高 5% ～ 10%［1］。

2 纖維酸類

貝特類藥物即是此類藥物的代表。該類藥物是人工合成的過氧化酶體增殖激活受體a(PPAR-a)的配體，增強脂蛋白酶的作用，使血中富含TG的乳糜微粒(CM)，極低密度脂蛋白(VLDL)加速降解，降低血中TG水平，進而可以降低LDLC亞型水平，能有效延緩動脈粥樣硬化的進展。因此，此類藥物主要適用于TG升高為主的患者。常用的貝特類有微粒化非諾貝特(力平脂)，苯扎貝特(必降脂)，吉非羅齊(諾衡、潔脂)等。近些年的研究重點主要集中在相關衍生物，增強其調脂能力，降低胃腸道反應、肝臟損害等副作用。其中菲諾貝特為苯氧芳酸衍生物，具有明顯降低TG和TC的作用，且對肝臟的損害較小。利非貝羅(lifibrol)是一個集所有纖維酸衍生物優點的化合物，能降低餐后血脂水平。環丙貝特(ciprofibrate)［2］是該類藥物中較新的，正在進行臨床評價。

3 煙酸

降脂藥物中，煙酸類［3］因具備降脂譜廣、升高HDL-C作用強、是能夠降低Lp(a)的有效藥物等優點而備受關注。現已有學者［4］通過往幼年肥胖大鼠的飼料中添加煙酸的實驗證實控制食譜聯合煙酸可以改善血脂、血管內皮粘附功能，從而改善AS預后。近幾年相繼報道的幾個關于煙酸的臨床試驗和動物實驗也大多顯示煙酸類可減少嚴重冠脈事件的發生及總病死率。常見副作用為面紅耳赤、轉氨酶升高及胃腸道反應、皮膚搔癢等。近年來出現了藥物緩釋技術，煙酸緩釋片［5］大大減輕了普通劑型的副作用，具有更好的安全性和依從性，對老年患者有顯著的降脂效果，是值得臨床推廣的安全有效的血脂調節劑。

4 膽酸鰲合劑

該類藥共同機制是在腸道與膽酸結合形成穩定的絡合物，阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收，而隨糞便排出。此類藥［6］有樹脂類、新霉素類、β2谷固醇及活性炭等。常見副作用為便秘及味差使用不便，且對膽固醇的體內合成無抑制作用，臨床應用較少。

目前HMG-CoA還原酶抑制劑仍是當今研究最為活躍、最為成功的降血脂藥物，在今后相當長時間內仍然是降血脂類藥物研發的熱點。然而鑒于西立伐他汀嚴重副作用的影響，新他汀類藥物的開發必然面臨來自患者與藥物管理機構更加苛刻的評價。因此在現有的基礎上開展構效關系研究、有效活性部位修飾，定向誘導有效活性成分，創制出療效好、特異性強、毒副作用小的新型藥物也是大勢所趨。而在藥物的聯合應用方面的研究也備受關注，2004年1月于美國首次上市的尼可他汀(nicostatin，煙酸加洛伐他汀)結合了他汀類藥物優異的降LDL、煙酸較強的升HDL及兩者都能夠降低TG的雙重優勢，可顯著改善總的脂肪狀況［7］。大量試驗［8］表明，考來維蘭和依替麥布與他汀類藥物合用具有相加的降血脂作用。此外，在豐富的中西醫理論指導和實驗觀察下，在使用降脂西藥的基礎使上聯合具有多靶點、整體協同作用優勢的降血脂中草藥也是調脂藥物的一個重要研究開發方向。隨著現代分子生物學理論和新技術的發展，藥物的開發改良與聯合應用必將為預防和治療心腦血管疾病帶來了新的曙光。

［1］徐成斌.血脂異常的藥物治療新進展.中華心血管病雜志，2001，29(3):189-190.

［2］VERGOULASG，MISERLISG，SOLONAKIF.Combinedtreatment ofhypercholesterolemiaofrenaltransplantallograftrecipientswith fluvastatinandgemfibrozil.TransplInt，2000，13(1):64-67.

［3］胡大一，王吉云.調脂良藥:煙酸緩釋片.中國臨床醫師，2004，32(2):57.

［4］陳瑤，李曉夢，汪翼，等.煙酸對幼年肥胖大鼠血脂及血管內皮粘附功能的影響.實用醫藥雜志，200825(8).

［5］PieperJA.Overviewofniacinformulations:differencesinpharmacyokinetics，efficacyandsafety.AmJHealthSystPharm，2003，60(13Suppl2):9.

［6］咸紅.降血脂藥的研究進展及安全性評估.首都醫藥，2005，(24):37-38.

［7］MeaST，CimadevillaC，TimsitJ，etal.ElevationofCKPinducedby ezetimibeinmonotherapy，reportontwoeases.DiabetesMetab，2006，32(4):364-366.

［8］NajibJ.Fenofibrateinthetreatmentofdyslipidemia，areviewofthe dataastheyrelatetothenewsuprabioavailabletabletformulation.ClinTher，2006，24(12):2022-2050.