瘦素的生物學(xué)效應(yīng)及與糖尿病的聯(lián)系

王麗紅 陳諾琦

瘦素(leptin)是近年發(fā)現(xiàn)的由脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，可調(diào)節(jié)食欲、調(diào)節(jié)脂肪代謝、參與免疫功能的調(diào)控等，特別是與糖尿病之間更有著復(fù)雜深刻的聯(lián)系。

1 瘦素

1.1 來(lái)源 1994年美國(guó)學(xué)者首先克隆出小鼠和人的肥胖基因產(chǎn)物-瘦素［1］(leptin)，其主要功能是對(duì)能量平衡及體重進(jìn)行調(diào)節(jié)。瘦素主要由白色脂肪組織分泌，而胃黏膜、骨骼肌、乳腺、胎盤(pán)、骨髓、垂體等處也能分泌一定量的瘦素［2］。

1.2 基因 瘦素是由肥胖基因(obesegene，ob)編碼的一種多肽激素，由167個(gè)氨基酸殘基組成，分子量14-16KD，具有強(qiáng)親水性。屬于IL-6細(xì)胞因子家族，結(jié)構(gòu)上與IL-6、IL-2、GCSF等分子非常相似，為長(zhǎng)鏈螺旋狀分子。

1.3 瘦素受體

1.3.1 來(lái)源 瘦素通過(guò)其受體發(fā)揮作用，而瘦素受體也是db 基因的產(chǎn)物［2］。

1.3.2 瘦素受體的基因結(jié)構(gòu) 瘦素受體按照結(jié)構(gòu)可分為3個(gè)區(qū):胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)。小鼠的瘦素受體核苷酸序列全長(zhǎng)為5.1kb，包括一個(gè)長(zhǎng)約816個(gè)氨基酸的細(xì)胞外段和一個(gè)長(zhǎng)約34個(gè)氨基酸的跨膜段，以及一個(gè)長(zhǎng)短不一的細(xì)胞內(nèi)段。瘦素受體的細(xì)胞外區(qū)具有I型細(xì)胞因子受體家族的特點(diǎn)，是一個(gè)單一跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物，并且包含兩個(gè)細(xì)胞因子樣的結(jié)合特征序列和一個(gè)纖維連接蛋白類(lèi)II區(qū)域［3］，與白介素-6(IL-6)受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)成分糖蛋白(GP130)、粒細(xì)胞集落刺激因子受體、白細(xì)胞抑制因子受體密切相關(guān)［4］。瘦素受體基因位于小鼠的第4號(hào)染色體上。同時(shí)報(bào)道表明ob基因受體的基因位于大鼠的第5號(hào)染色體上。人類(lèi)的瘦素受體氨基酸序列與小鼠的瘦素受體有高度同源性，其中胞外區(qū)78%相同，胞內(nèi)區(qū)71%相同。兩者的胞內(nèi)區(qū)在最后的5個(gè)殘基上存在著高度的保守性。人的cDNA編碼了一個(gè)比小鼠的瘦素受體的胞內(nèi)區(qū)長(zhǎng)得多得蛋白，由1165個(gè)氨基酸組成［4］。

1.3.3 瘦素受體的分布 短受體亞型主要分布在腎臟、肺、大腦脈絡(luò)叢及血腦屏障的大腦微血管叢［5］。長(zhǎng)受體亞型主要表達(dá)于下丘腦，在外周組織(包括肝臟、肺、睪丸等)表達(dá)有限，可能與其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能相關(guān)［4，6］。Emillsson證明小鼠功能性受體分布于胰腺，大鼠的瘦素受體主要分布于肝、脾、腦、肺、腎、心、胰腺、下丘腦，其中腦內(nèi)表達(dá)較高［7］。

1.4 瘦素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

1.4.1 Jak-STAT3通路 瘦素的生物學(xué)效應(yīng)主要是由Jak/STAT通路介導(dǎo)的。Jak分子是一種胞漿酪氨酸激酶，與瘦素受體(OBR)結(jié)合并依靠OBR的變構(gòu)作用而激活。這條通路主要由長(zhǎng)型的OBR即Ob-RbR介導(dǎo)。有證據(jù)顯示OBR可以激活Jak1和Jak2，但是在生理情況下，OBR的作用主要是通過(guò)Jak2介導(dǎo)的［8］。激活的Jak通過(guò)相互作用彼此磷酸化，并磷酸化OBR中的某些特定結(jié)構(gòu)域作為結(jié)合下游分子STAT的位點(diǎn)［9］。其在酪氨酸殘基磷酸化后激活，入核啟動(dòng)多種基因的轉(zhuǎn)錄。其中最重要的是STAT3在下丘腦的神經(jīng)核團(tuán)中引發(fā)的食欲調(diào)控與免疫調(diào)控作用。

1.4.2 AMPK通路 瘦素可以激活A(yù)MP激活的蛋白激酶(AMPK)，磷酸化下游的乙酰輔酶A羧化酶(ACC)使其失活［10］。在肌肉組織中，被磷酸化的ACC-b亞型失活之后解除了其對(duì)脂酰肉堿轉(zhuǎn)移酶(CTP)的抑制作用，從而增強(qiáng)骨骼肌中脂質(zhì)的代謝。此外，瘦素還能通過(guò)激活PPARa或中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的作用促進(jìn)肌肉組織以外其他部位脂肪的氧化分解。

1.4.3 MAPK通路 瘦素還可通過(guò)絲、蘇氨酸激酶MAPK介導(dǎo)其生物學(xué)效應(yīng)，長(zhǎng)短兩種受體都可通過(guò)這條通路發(fā)揮作用。OBR可通過(guò)其募集的 Jak、SHP-2、Grb-2等分子激活MAPK［11］。通過(guò)這條途徑刺激胰島等靶器官的細(xì)胞增殖。人們觀察到，在胰島B細(xì)胞的細(xì)胞系中加入MAPK的抑制劑可影響細(xì)胞的增殖與存活，這或許是肥胖誘導(dǎo)的胰島肥大的機(jī)制之一［11］。

1.4.4 PI3-K、Akt通路 在某些細(xì)胞系上，瘦素可激活PI3-K并通過(guò)它對(duì)下游分子Akt的作用磷酸化GSK-3，降低它的活性而促進(jìn)胞內(nèi)糖原的合成［12］，該作用與胰島素的信號(hào)傳導(dǎo)有一定程度的交叉。瘦素也可通過(guò)PI3-K影響環(huán)核苷酸磷酸二酯酶3B(PDE3B)的活性，例如在胰島B細(xì)胞中，瘦素通過(guò)激活PDE3B降低胞漿中cAMP的含量從而阻止胰島素的釋放。在肝細(xì)胞中瘦素起類(lèi)似胰島素的作用，拮抗胰高血糖素的效應(yīng)［13］。此外，瘦素還可通過(guò)PI3-K誘導(dǎo) ATP敏感的鉀通道(KATP)的表達(dá)，并通過(guò)這種作用在胰島B細(xì)胞中抑制胰島素的釋放。

2 瘦素的生物學(xué)效應(yīng)

2.1 瘦素與食欲 下丘腦弓狀核處分泌的神經(jīng)肽Y(NPY)具有刺激食物攝入、增加能力消耗核提高胰島素水平的作用，瘦素可通過(guò)抑制NPY的合成與釋放從而引起食欲降低、能量消耗增加、脂肪合成抑制，進(jìn)而減輕體重［14］。生理狀態(tài)下，饑餓時(shí)瘦素水平降低，則下丘腦分泌NPY增加，引起食欲增加、攝食量增大;反之，脂肪含量增加，則瘦素分泌增加，抑制NPY的釋放，引起食欲減退、攝食量減少。在病理情況下，由于瘦素水平降低或機(jī)體瘦素抵抗所產(chǎn)生的瘦素相對(duì)不足，則使機(jī)體表現(xiàn)為食欲旺盛、過(guò)度攝食。

2.2 瘦素與肥胖 生理狀態(tài)下，在正常非脂肪細(xì)胞中，瘦素能激活PPARa，誘導(dǎo)乙酰輔酶A氧化酶和CTP的表達(dá)，從而促進(jìn)脂肪酸的氧化分解，阻止脂質(zhì)沉積誘發(fā)的細(xì)胞凋亡，對(duì)脂質(zhì)毒性產(chǎn)生保護(hù)作用［15］。在骨骼肌細(xì)胞中，其可以通過(guò)激活A(yù)MPK抑制ACC的作用，從而增強(qiáng)骨骼肌中脂質(zhì)的代謝［10］。此外，瘦素也可以作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過(guò)腎上腺素系統(tǒng)起類(lèi)似的但較為遲緩的作用。在病理情況下，由于瘦素水平降低或機(jī)體瘦素抵抗所產(chǎn)生的瘦素相對(duì)不足，則使機(jī)體表現(xiàn)為食欲過(guò)盛與肥胖。在整體情況下，胰島素可作用于脂肪細(xì)胞，刺激瘦素的分泌。因此高脂飲食可通過(guò)抑制胰島素的分泌抑制瘦素分泌，進(jìn)而加劇食欲擴(kuò)張與脂肪合成，形成肥胖。在整體水平上，瘦素基因缺陷的小鼠表現(xiàn)為食欲過(guò)盛與極度肥胖，對(duì)其進(jìn)行重組瘦素的支持治療，可觀察到食欲的減退與體重降低。用重組瘦素治療瘦素不足的個(gè)體，也可顯著降低食欲，減輕體重［16］。對(duì)節(jié)食者給予小劑量注射瘦素，可以抑制其體內(nèi)產(chǎn)生的諸多生理性節(jié)能反應(yīng)與甲狀腺軸功能的減退［17］。

2.3 瘦素與免疫功能 T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等與免疫機(jī)能密切相關(guān)的細(xì)胞表面都表達(dá)瘦素受體，瘦素對(duì)免疫系統(tǒng)有重要的刺激作用。對(duì)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫功能明顯受損的小鼠，給予瘦素治療后T細(xì)胞表達(dá)的CD25和CD71明顯增加［18］。在內(nèi)毒素誘導(dǎo)人類(lèi)外周單核細(xì)胞的細(xì)胞因子實(shí)驗(yàn)中，加入瘦素可使 TNFa、IL-6、INFr生成明顯增加［19］。病理情況下，由于瘦素水平降低或機(jī)體瘦素抵抗所產(chǎn)生的瘦素相對(duì)不足，則使機(jī)體免疫功能低下。

2.4 瘦素與胰島素 近年來(lái)許多文獻(xiàn)報(bào)道，瘦素與糖尿病之間有著復(fù)雜深刻的聯(lián)系。在對(duì)器官和離體細(xì)胞的研究中，人們得出的結(jié)論，瘦素可作用于胰島B細(xì)胞，通過(guò)激活A(yù)TP敏感的K通道、下調(diào)cAMP，PKA等分子抑制胰島素的分泌［13］。瘦素通過(guò)其受體發(fā)揮作用，瘦素受體與瘦素結(jié)合以后，通過(guò)抑制前胰島素的mRNA表達(dá)，降低胰島素基因啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄活性，減少胰島素的合成［20，21］。瘦素受體與瘦素結(jié)合以后，通過(guò)PI3-K(磷脂酰肌醇K)途徑激活KATP通道，β細(xì)胞超極化，阻止Ca2+內(nèi)流，胞漿中Ca2+濃度下降，從而阻止了胰島素的分泌［20，22］。還可通過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活磷脂酰肌醇(PI3)K依賴(lài)性的環(huán)核苷酸磷酸二酯酶3B(PDE3B)、cAMP降解酶，從而降低cAMP，抑制胰島素的分泌。病理情況下，糖尿病患者由于瘦素水平降低或機(jī)體瘦素抵抗所產(chǎn)生的瘦素相對(duì)不足，瘦素對(duì)胰島B細(xì)胞胰島素合成與分泌的抑制作用減弱，加重高胰島素血癥，而高胰島素水平在下丘腦可抑制瘦素對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，引起攝食增加、能耗降低，進(jìn)而加重肥胖。

3 結(jié)論

瘦素是由脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，其與糖尿病之間有著復(fù)雜深刻的聯(lián)系。

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