肥胖與避孕——一個值得關注的新興議題

穆爾蒂

引言

在美國，意外妊娠率大約是50%，其中一半是由于避孕失敗造成的。由于同時可能存在肥胖等健康問題，避孕輔導變得更具挑戰性。據世界衛生組織（WHO）估計，美國育齡婦女大約56.7%超重（BMI25～29.9 kg/m2）、超過30%肥胖（BMI>30 kg/m2）。其他發達國家女性超重和肥胖比例也越來越多。（我國也面臨著同樣的問題。——編者注）

研究避孕方法及潛在風險（包括并發癥、避孕失敗）與肥胖關系的數據很少，因為大多數對新的避孕方法的研究都將超重婦女排除在外。可用的數據存在矛盾且數量有限，它們都來自于回顧性研究、由受試者自我報告體重和使用避孕藥具的情況、可能漏報最終流產的意外懷孕。此外，大量回顧性研究所用的數據也來源于肥胖很少見的年代。關于如何選擇避孕方法以及減肥手術（日益普遍的治療病態肥胖的一種方法）后這些方法的有效性的數據也很少。本文旨在對肥胖女性的避孕效果以及伴隨的潛在危險因素進行綜述，同時還調查了減肥手術的相關數據。

女性肥胖的后果

肥胖已與大量的疾病牽扯在一起。2型糖尿病危險隨著BMI（≥22 kg/m2）的增加而增加。高血壓、冠狀動脈疾病以及卒中危險也隨著BMI的增加而增加。退行性關節炎是最常見的退行性疾病，與肥胖有關，并可能降低行走能力。肥胖婦女乳腺癌、結腸癌以及子宮內膜癌危險增加，并認為是多余的脂肪導致性激素和胰島素樣生長因子1代謝變化所致。肥胖還可能導致工作中被歧視、受教育程度較低以及社會關系的負面影響。

女性肥胖導致排卵次數減少，對生育有負面影響，這可能是由于胰島素抵抗和高胰島素血癥。高胰島素水平對肝臟產生性激素結合球蛋白（SHBG）有負面影響，導致雙氫睪酮增加。隨著SHBG降低，增加的游離睪酮會對正常排卵功能有損害。高胰島素水平還會導致卵巢對促黃體激素的反應增強，從而導致卵巢卵泡內膜細胞生產雄烯二酮。另一方面，脂肪組織增加，導致外周高循環雄激素水平向雌激素轉化，進而形成長期高雌激素水平。正常排卵功能還受到瘦素（由脂肪細胞分泌，減少饑餓感和食物攝入量）進一步破壞。瘦素還能抑制卵巢的卵泡發育和類固醇的產成。

女性孕前肥胖（BMI＞29 kg/m2）導致生育能力下降，自然受孕的概率下降4%。2002年的全國家庭生育調查（NSFG）數據已證實肥胖對生育的負面影響。由于避孕失敗的比率較高，肥胖婦女意外懷孕的比例預期應更高。但實際上， NSFG的調查結果發現肥胖者的意外懷孕比率沒有增加，這和干擾正常排卵功能理論是一致的。

女性孕前肥胖也增加妊娠不良結局危險，包括孕婦及胎兒。產婦的不良結局由肥胖相關的代謝變化（如妊娠糖尿病、妊娠高血壓）造成。其他肥胖相關的負面影響包括，胎兒神經管缺陷風險增加（可能是由于代謝紊亂或營養不足），以及羊膜穿刺術引起的并發癥。肥胖也與流產危險增加相關。調查孕婦（采用輔助生殖技術）的數據庫發現，肥胖婦女流產率較高（OR 1.69，95%CI 1.13～2.51），新生兒成活率較低（OR 0.75，95%CI 0.57～0.98）。另一個回顧性分析研究表明，自然流產率隨著BMI的升高逐步上升（超重者OR 1.29，病態肥胖者OR 2.19）。肥胖也增加死產和新生兒死亡危險。

女性孕前肥胖多導致分娩并發癥，臨床上較多考慮給予引產或施行剖宮產術。兩項不同的相關研究結果都顯示，相對于非肥胖婦女，肥胖婦女的剖宮產分娩率增加，引產率增加1倍。可能是由于瘦素對（子宮）肌層收縮的抑制作用，使收縮的幅度和頻率下降。有報告顯示，BMI＞34 kg/m2比正常BMI的婦女，剖宮產危險增加3倍。肥胖可能增加相關的外科手術的困難。當執行開放手術時，進入骨盆有限，尤其是當使用Pfannenstiel切口（腹部子宮下段橫切口）時。大血管叢的存在需要手指鉤回（指手術拉開腹直肌時，手指鉤向肌肉下方會損傷腹直肌背面的腹壁下血管）、器械較長以及到達骨盆較困難，可能要求更長的時間和有經驗的外科醫生。此外，肥胖導致大出血以及損傷附近器官危險增加，也是手術的難點。肥胖增加術后并發癥危險，包括傷口感染、肺部感染以及靜脈血栓（VTE）。母親肥胖還可能導致巨大兒、出生時缺陷以及后代兒童時期肥胖。

避孕方法

激素聯合避孕

口服避孕藥 肥胖可能會影響激素聯合避孕療法（CHC）的效果，特別是口服避孕藥（OC）。稀釋作用可能是涉及的一個機制：循環血容量或脂肪吸收的增加，使類固醇效力降低。肥胖婦女和正常體重婦女的類固醇代謝水平可能不同。雖然進入市場前的研究一般不包括＞130%理想體重的婦女，最近的研究已經調查了CHC對超重或肥胖婦女的療效。Holt等人進行了兩項研究，一項是對755例婦女進行隨機、回顧性研究。所有受試者都給予OC，炔雌醇劑量從20～50 mcg。避孕效果用懷孕女性的人數來衡量。體重在最高四分位的受試者（＞70kg），懷孕人數最多；口服炔雌醇劑量≤35 mcg的受試者，懷孕人數最多，避孕失敗風險增加（OR 4.5，95%CI 1.4～14.4）。這項研究的局限性包括：體重、避孕失敗和OCP類型由患者自我報告，最高四分位數體重和總群體水平相似。

Holt隨后進行了前瞻性研究（n=1,000），受試者和用藥情況與上個試驗類似。體重用BMI來衡量，而不是四分位；自我報告體重。結果顯示，體重較重仍和避孕失敗率較高相關。BMI較高的受試者（BMI 27.4～32.2 kg/m2）避孕失敗率（確認懷孕）增加（OR 1.58，95%CI 1.11～2.24）。

2002年的NSFG顯示，肥胖女性使用OC避孕失敗的風險增加30%。相對于白人，西班牙裔和黑人婦女更可能超重或肥胖，避孕失敗率也較高。然而，這些研究結果并不顯著，可能是由于自我報告的偏倚。

大多數其它的數據沒有發現肥胖婦女口服避孕藥失敗的風險增加。Trussell等人進行了回顧性研究，調查肥胖婦女的避孕效果。除剛才提及的研究外，其他數據都顯示肥胖沒有對避孕失敗“貢獻”力量。其中，八項研究中的兩項是前瞻性臨床試驗，其他的都是對現有數據庫的分析。這兩個臨床試驗，以體重為測量標準，結果證實，無論超重還是肥胖婦女，使用OC避孕失敗的風險沒有增加。

最近進行了一項肥胖對OCs的藥代動力學影響的研究。結果顯示，在肥胖女性，激素水平達到穩態的能力下降。肥胖女性可能需要延長3～5天使激素水平達到穩態，對下丘腦垂體卵巢軸產生抑制作用。如果這一結論被復制，意味著肥胖婦女在開始使用激素聯合療法避孕時，輔助避孕方法需要使用更長時間。

避孕貼片 關于肥胖對避孕貼片影響的數據極少。一項對已獲批的避孕貼片避孕效果的研究（n= 3,319）顯示，15個孕婦（避孕失敗）中有5個體重＞ 90kg。該產品在說明書上建議＞90kg的婦女慎用貼片，因可能降低療效。避孕貼片的藥代動力學研究顯示，建議給出的4個貼片部位（手臂、背部、腹部、臀部）是有效的，經過血液化驗，（貼片貼于這4個部位時）激素水平相似，均在療效的參考范圍內，只是在腹部放置時（激素水平較低）和其他部位略有不同。

陰道環 陰道環的避孕效果非常顯著。在一項對此評估的研究中（n＞23,000），僅21例發生妊娠。但是沒有針對超重或肥胖婦女使用陰道環療效的前瞻性研究，也沒有針對包括體重＞ 80kg婦女使用陰道環療效的批準前審查。一般認為無論肥胖或體重正常婦女，療效是相似的，因為藥物通過陰道粘膜吸收直接進入血循環。對上面的數據進一步分析顯示，妊娠婦女中沒有肥胖婦女。鑒于激素經陰道吸收入血，首先在肝臟代謝，肥胖婦女的激素水平可能會更高，提高對下丘腦垂體卵巢軸的抑制作用，進而可能提高療效。

純孕激素避孕

純孕激素口服避孕藥 很少有數據支持肥胖婦女采用純孕激素口服避孕藥導致療效降低。1974年英國的一項關于肥胖婦女采用純孕激素口服避孕藥的小樣本研究結果顯示，肥胖婦女的避孕失敗率沒有增加，研究結果有局限性，僅僅提到了體重測量，而對肥胖婦女的人數只字不提。最近的一個來自歐洲的研究監測了＞50,000例受試者采用OC的效果，結果顯示，肥胖與純孕激素口服避孕藥療效無關，但是，研究中肥胖婦女的人數沒有提及。

避孕針劑 沒有數據支持肥胖婦女使用長效醋酸甲孕酮（DMPA）會降低療效。一項旨在評估肌肉注射（IM）和皮下埋植（SC）DMPA使用2年后的療效的研究（n=534；各組BMI ＞30 kg/m2的人數占25%）。雖然結果沒有按體重分類，但有相當數量的肥胖婦女參加，并且兩組的療效都很高，SC組沒有懷孕者，IM組有一人懷孕。使用DMPA與體重增加相關，特別是已經肥胖的婦女。在一項臨床試驗中，受試者采用OCs、DMPA或沒有生育控制，DMPA組的肥胖婦女（n=15）體重增加＞20磅（9kg），DMPA組的正常體重婦女（n=100）體重增加8～10磅（4kg）。肥胖青年女性往往在首次使用的第一年，體重增加較明顯。和非肥胖者相比（無論采用DMPA或聯合OC），采用DMPA的肥胖者更可能增加體重。2008年，WHO的專家工作組把肥胖青年女性DMPA的用法劃為第2類，其他的所有純孕激素避孕方法都是第1類。

埋植避孕劑

埋植避孕劑Implanon的前期臨床試驗不包括＞130%理想體重的婦女。試驗包括134名婦女（體重＞ 70kg）組，沒有發現妊娠婦女。分析前期臨床試驗的一個亞組數據，以評估采用埋植避孕劑Implanon的婦女3年后藥物的療效（n=40），結果顯示，3年試驗時間結束前，3名婦女出現排卵周期，但沒有懷孕。產品標簽鼓勵對肥胖婦女的3年限制進行臨床判斷；由于數據不足，沒有就肥胖婦女采用埋植避孕劑Implanon的避孕療效給出明確的聲明。

埋植避孕劑Implanon的副作用包括不規則出血，這一問題似乎沒有受到體重的影響，但很少有數據證實這一點。

宮內節育器

帶銅宮內節育器（IUD）ParaGard通過改變子宮內環境，妨礙受精卵著床。沒有數據顯示肥胖婦女采用ParaGard降低療效。宮內節育系統Mirena增加宮頸粘液粘度，抑制精子在子宮和輸卵管內運行。由于Mirena直接作用于子宮，是局部用藥作用，其功效應該不會受到肥胖影響。在肥胖婦女，放置宮內節育器時可能會更困難，可能需要較長的器械或承重能力更強的檢查臺。

宮內節育器具有非避孕作用的額外益處。無論帶銅宮內節育器還是宮內節育系統Mirena，都能保護子宮免于內膜癌，但是這種保護模式能持續多久就不得而知了。Mirena可以減少無排卵型功能性子宮出血（通過抑制雌激素釋放），保護月經過多的女性免于血液過多流失。

絕育術

在美國，可逆的女性絕育術通常采用通過腹腔鏡進行輸卵管結扎。肥胖會額外增加全身麻醉風險、進入腹腔時的失敗幾率、外傷性腸炎以及血管損傷的風險。麻醉并發癥可能會由骨性標志不明顯、需要更長的針和插管困難所致。此外，額外的胸部重量和腹壓給通氣功能帶來一系列影響。因此，肥胖病人胸部重量增加可導致通氣困難，手術時間延長，從而增加了麻醉狀態下的時間，手術往往更困難。采取的頭低足高位對于肥胖婦女而言可能不是很適合。

來自美國全國性絕育術回顧性研究（Collaborative Review of Sterilization study）的并發癥亞組數據分析結果顯示，肥胖婦女的并發癥風險增加70%（OR 1.7，95%CI 1.2～2.6），雖然肥胖并不像糖尿病或使用全身麻醉一樣是一個高危因素。目前還不清楚肥胖女性的這種風險增加是不是由于存在共病所致。宮腔鏡絕育術設備如Essure（將Essure微型插管放在輸卵管近端堵塞輸卵管進行絕育術）或Adiana（無創性避孕技術）可能是肥胖婦女不可逆性絕育更好的選擇。宮腔鏡技術（能清晰地觀察到宮腔內的各種改變）可提供更好的可視效果，并降低麻醉風險，因為這些程序可以在局麻下進行。

屏障避孕

屏障避孕法通常在兩性同房前使用，包括男用和女用避孕套、宮頸帽、陰道隔膜和殺精劑。由于性傳播疾病教育加強（包括艾滋病的防范意識），一度受冷落的屏障避孕又熱了起來。相對于長效避孕法或激素避孕法，屏障避孕法的優勢在于不會引起全身副作用，以及不改變出血模式（指對月經周期的影響）。一個需要經常暫時避孕的女人可能更喜歡使用這種方法。屏障避孕法使用得當，尤其是宮頸帽和陰道隔膜，可以減少一半的子宮頸癌發病率。不過，在避孕的有效性方面，屏障避孕法不及激素避孕法或宮內節育器。但是，對于肥胖女性而言，這類方法不失為一個很好的選擇，因為它們不受體重影響。有一個例外就是陰道隔膜，如果一個女人經歷了重大的體重變化，需要進行一下適當評估。宮頸帽的效果更多受帽的底部（涂有殺精劑）影響，而受體重影響較少。沒有已知數據顯示肥胖對其他常用屏障避孕法（如避孕套或殺精劑）的影響。

肥胖的治療方法

目前治療肥胖的方法包括改變生活方式、限制熱量攝入和加強運動。許多研究表明，減重≥20磅可能降低心血管疾病和癌癥的死亡率。對于大多數多囊卵巢綜合征的肥胖女性，減重5%～10%可能恢復排卵功能；同時可降低高胰島素水平，后者反過來又提高雄激素水平與SHBG水平。進行規律運動對于減肥是必不可少的。建議進行最低30分鐘的中度強度運動。不幸的是，肥胖者往往不能保持這種生活方式（包括飲食習慣），并最終失敗。減重者往往3年內恢復體重（占60%）。

病態肥胖患者使用上述方法的成功率甚至更低。經常建議他們進行減肥手術，以達到所需的減重標準來改善生活質量。在美國進行減肥手術的人數增加顯著，2002年超過72,000人次。其中超過85%的患者是婦女，青少年數量的比例也有所增加。

有三種類型的外科減肥手術。第一類是胃束帶術，主要通過減少胃容量減肥。第二類是胃旁路術（最常見的是Roux－en－Y術），減少胃容量聯合吸收不良。第三類是吸收不良型手術(Malabsorptive procedure)，主要因長期并發癥現已不用。雖然所有術式都涉及營養不良，但是，相對于胃旁路術而言，胃束帶術風險較少（較少的短期并發癥、縮短手術時間、住院時間少）。但是，長期并發癥更常見于胃束帶術（相比胃旁路術）。切口問題（如感染、膿腫）或胃束帶滑移是胃束帶術再次手術的最常見原因。胃旁路術常導致傾倒綜合征（假如有大量食物迅速進入胃部的話，肥胖者會出現惡心、出汗、嘔吐、腹痛和嚴重腹瀉等癥狀）、吻合口狹窄、消化通路中斷、疝氣以及營養不良。

胃旁路術的減肥效果通常更好。胃束帶和胃旁路術減重范圍差異可以高達25%。所以，相對于胃束帶術而言，胃旁路術可大幅改善肥胖引起的合并癥，如糖尿病和高血壓。

有證據強力支持，術后1年再嘗試懷孕。術后第一年減肥速度最快，如果此期間懷孕（尤其是胃旁路術后），發生流產和早產的比例將大大增加。此外，輕度營養不良很常見，如果過早妊娠，臨床缺陷的風險將增加。為了避免缺乏某些可能會影響胎兒生長發育的營養素的缺乏，建議使用營養補充劑。大多數研究表明，不論是限制性手術還是營養不良性手術，選擇術后早期妊娠或更晚妊娠，胎兒宮內生長受限、胎齡縮短或出生體重等均沒有差別。然而，相對于胃束帶術而言，胃旁路術會有更多剖宮產和新生兒死亡發生。

一些數據表明，術后采用OC避孕可能不足以防止懷孕。一項針對40例Malabsorptive術后婦女的研究結果顯示，9名采用OC避孕的婦女在術后第一年懷孕。避孕失敗歸因于Malabsorptive術并發癥（如腹瀉、脂肪瀉、嘔吐），而不是對OC依從性差。采用DMPA避孕的婦女1例失敗，采用IUD避孕的婦女 3例失敗。另一項涉及空腸旁路術后婦女的小樣本研究（n=7），測量血清乙炔雌二醇和孕激素。結果發現，旁路組與對照組（正常體重育齡婦女）相比，血清激素水平較低（兩組采用相同OC避孕）。筆者認為，由于減肥手術導致的營養吸收不良，進而導致激素水平較低。

如果采用減肥手術，選擇不經過口服吸收途徑的避孕方法可能是明智的。陰道環或避孕貼片都避免了肝臟首過機制及縮短的腸道吸收，可能避孕效果更高。建議患者避免在術后過早妊娠，但只有少數研究探討了術后一年內婦女應如何避孕。一項涉及45例減肥術后婦女的自我管理的調查結果顯示，97%知道術后第一年應避免懷孕，90%在此期間避孕。雖然30%使用的避孕方法非常有效（絕育術、宮內節育器、DMPA），但是，15%仍使用OC，37%只用避孕套。從產科/婦科醫生那里獲得避孕的婦女（24%）都是采用的高效避孕法。

肥胖與靜脈血栓栓塞

在美國，靜脈血栓栓塞（VTE）的年發病率是2人/1000人，并隨年齡增加而上升，但是確切人數不得而知。VTE是一種多因素疾病，是由幾個基因和環境因素相互作用的結果。VTE的遺傳易感性與遺傳性血栓形成傾向相關，如抗凝物質的內在缺陷（如蛋白C和蛋白S）或顯性遺傳的缺陷基因（如凝血因子V Leiden基因、凝血酶原基因）。靜脈血栓栓塞的危險因素包括近期手術史、吸煙、活動受限及妊娠。

確診靜脈血栓栓塞的患者，通常需最低6個月的抗凝治療。育齡婦女接受抗凝治療可能導致月經過多以及卵巢囊腫破裂所導致的罕見的腹腔積血。出血是病人最常見的長期抗凝治療導致的并發癥，抗凝治療下主要出血風險每年達7%。

聯合OC用藥是深靜脈血栓形成（DVT）的風險因素（通過凝血級聯反應）。雌激素成分會導致纖維蛋白原以及凝血因子（特別是Ⅶ、Ⅷ和Ⅹ）水平增加，進而導致凝血作用，形成血液高凝狀態；另一方面，隨著這些凝血因子水平增加，抗凝物質相對減少（抗凝血酶、蛋白S和活化蛋白C抵抗）。這些變化的幅度是溫和的，通常在正常控制范圍內，但已足以導致血栓前狀態。大多數孕激素與凝血因子或纖溶系統功能變化無關。但是，相對于第二代孕激素口服避孕藥而言，第三代孕激素（去氧孕烯和孕二烯酮）可能導致較低的抗凝血酶水平和較高的凝血因子水平。

肥胖是VTE發展的獨立危險因素。已證實，它會導致凝血因子增加（Ⅶ、Ⅷ、Ⅻ和纖維蛋白原）。并且，這些因子隨BMI的增加而增加。此外，由靜脈淤血帶來的額外風險也可能隨肥胖而出現。一個對醫院門診病人的調查數據顯示，BMI＞30 kg/m2的患者，DVT風險增加2倍。其他的大多數回顧性數據調查顯示，采用OC避孕的肥胖婦女，VTE風險額外增加。

肥胖患者應用復方OCs增加VTE風險。多個病例對照研究結果顯示了這種增加的風險。荷蘭進行了一項針對確診VTE的患者人群的病例對照研究，對照組成員包括這些患者的男性伴侶或隨機打電話找到的受試者。兩組共454例，261例（57.5%）是女性。其中，175例女性在診斷時應用OCs。結果顯示，肥胖個體有2倍的血栓形成風險（OR 2.3，95%CI 1.5～3.4），其中，使用OC的肥胖個體風險增加10倍（OR 9.8，95%CI 3.0～31.8）。使用OC的體重正常甚至超重的婦女的VTE風險沒有明顯增加（體重正常組OR 1.0；超重組OR 0.9，95%CI 0.4 ～ 2.0）。

結論

在美國，肥胖發生率已達到流行病的程度，因此我們更加需要有關肥胖人群避孕效果的數據。肥胖人群的計劃生育咨詢必須考慮到肥胖的共病情況，因其會增加健康風險。關于肥胖婦女采用OC避孕的數據有限，大多數數據支持避孕療效沒有降低。而有關肥胖婦女非口服避孕方法的數據幾乎沒有。長效可逆性避孕方法（如IUD、DMPA、Implanon）提供了很好的避孕效果，同時避免了VTE危險的增加。