遺傳因素和鐵蛋白水平與不寧腿綜合征發病年齡的關系

郭小明, 陳 靜, 黃一寧, 孫相如

不寧腿綜合征(restless legs syndrome,RLS)是指在靜息狀態下出現難以形容的肢體不適感,迫使肢體不斷運動以緩解癥狀的一種感覺運動障礙,本病又叫做埃克邦(Ekbom)綜合征。有關 RLS的發病機制目前還沒有一種理論可以全面闡述,研究顯示,遺傳因素與相當一部分的不寧腿綜合征發病有關。鑒于多巴胺能藥物治療 RLS療效確切,因此認為中樞神經系統非黑質-紋狀體系統多巴胺能神經元的受損與 RLS的發病有關。另一公認的發病機制是中樞神經系統的鐵缺乏,鐵是多巴胺合成過程限速酶酪氨酸羥化酶的重要輔助因子,鐵缺乏必然導致多巴胺的合成障礙,從而影響多巴胺能神經元的功能[1]。國外的研究顯示,RLS發病年齡越早,遺傳因素的影響越為顯著;RLS發病年齡越晚,體內鐵缺乏的影響越為明顯[2]。有關 RLS發病年齡與遺傳因素及鐵缺乏關系的研究國內尚未見報道。

1 資料和方法

1.1 研究對象 35例原發性不寧腿綜合征患者均來自 2007年 8月至 2009年 5月北京大學第一醫院神經內科睡眠障礙門診,均符合美國國立衛生院診斷 RLS必備的四條標準[3],即(1)有強烈活動雙腿的愿望,常常伴有下肢各種不適的感覺癥狀,表現為單側或雙側下肢深部難以形容的極度不適,如麻木、蟻行、燒灼、蠕動、疼痛、痙攣等,嚴重的患者常常累及上肢,身體的其他部位也可受累;(2)肢體不適感出現在休息或靜息狀態下,如靜坐、睡眠、駕駛時;(3)肢體不適感在來回走動、捶打、揉捏、屈伸關節等活動肢體的狀態下得以暫時部分或完全緩解;(4)肢體不適感夜間加重或僅出現于夜間,癥狀嚴重時這種晝夜變化可能不明顯,但追問病程早期應具有這一特點。排除標準為貧血、腎功能不全、妊娠等原因所致的繼發性不寧腿綜合征。

1.2 臨床資料采集 對符合入組標準的原發性不寧腿綜合征患者,詳細記錄其年齡、性別、病程、發病年齡及家族遺傳史,按照國際慣例依據發病年齡將所有入組患者分為早發 RLS組(發病年齡≤45歲)和晚發 RLS組(發病年齡 ＞45歲)[2,4],并且測定患者血清鐵蛋白水平。其中家族史陽性的定義為患者的一級親屬中有人具有不寧腿的典型臨床表現。

1.3 統計學分析 應用 SPSS 14.0統計軟件進行數據的統計學分析,樣本間率的比較采用四格表資料 χ2檢驗,樣本間均數的比較采用 t檢驗,檢驗水準定為 α=0.05。

2 結 果

2.1 一般臨床資料 35例原發性不寧腿綜合征患者中年齡最小 35歲,最大 84歲,平均 62.23±10.84歲,男 9例,女 26例,男女比例為 1∶2.9,病程最短 1.5年,最長 45年,平均 19.49±12.44年,發病年齡最小 18歲,最大 70歲,平均 42.66±14.88歲,發病年齡≤45歲的早發 RLS 21例,發病年齡 ＞45歲的晚發 RLS 14例。

2.2 早發 RLS組與晚發 RLS組構成因素的比較 21例早發 RLS中,男性 6例,女性 15例,14例晚發 RLS中男性 3例,女性 11例,男女構成比例在早發組和晚發組間相比 P＞0.05,無統計學差異。早發 RLS組平均年齡 58.71±10.93歲,晚發 RLS組平均年齡 67.50±8.58歲,兩組相比 P＜0.05,有統計學差異。早發 RLS組平均病程 25.67±10.97年,晚發 RLS組平均病程 10.21±8.09年,兩組相比P＜0.01,差異有統計學意義(見表1)。

2.3 早發 RLS組與晚發 RLS組家族史陽性率的比較 早發 RLS組中家族史陽性患者 12例,占57.1%;晚發 RLS組中家族史陽性患者 2例,占14.3%。應用四格表資料確切概率計算法行 χ2,檢驗,χ2值為 4.767,P＜0.05。因此可以認為早發RLS中的家族史陽性率高于晚發 RLS,差異有統計學意義。(見表2)

2.4 早發 RLS組與晚發 RLS組血清鐵蛋白水平的比較 平均血清鐵蛋白水平早發 RLS組為104.52±54.02ng/ml,晚發 RLS組為 67.66±28.14ng/ml,兩組相比 P＜0.05,晚發 RLS組的血清鐵蛋白水平較早發 RLS組低,差異有統計學意義。

表1 早發RLS組與晚發RLS組構成因素的比較

表2 早發RLS組與晚發RLS組家族史陽性率比較

3 討 論

不寧腿綜合征是一種主要表現為雙下肢難以形容的感覺異常和極度不適感,患者被迫不斷活動或敲打、揉捏下肢以減輕痛苦,癥狀常在夜間或休息狀態下加重的神經系統綜合征。人類發現這種疾病已有 300余年的歷史,近 20年來,國外眾多專家及學者在臨床研究和實踐的基礎上,對該病有了較為深刻的認識和了解,國內相關的報道尚不多。

不寧腿綜合征并非一種少見疾病,國外早期的流行病學結果顯示,其發病率約為 2.5%～5%,依據國際 RLS研究小組(international RLS study group,IRLSSG)的診斷標準,歐洲及北美近年的流行病學調查顯示 RLS發病率為 5%～15%,任何年齡段均可發病,發病率隨年齡增長有增高趨勢,女性發病率高于男性,男女發病率之比約為 1∶2左右[1,5]。我國有關 RLS的流行病學資料尚未見到。在臨床工作中,我們感覺中國人不寧腿綜合征發病率似乎沒有歐美人群那么高,也可能與該病的人群知曉率低、正確診斷率較低有關,在本文討論的 35例不寧腿綜合征患者中,大多數長期就診于骨科、中醫科,常常被誤診為腰椎骨關節病,有兩例甚至因此行手術治療,有些患者也曾就診于神經內科,但多數診斷為周圍神經病或睡眠障礙、抑郁焦慮狀態,只有少部分患者得到過正確的診斷和治療,這一點也體現在本組患者診斷 RLS時平均病程已長達 19.49±12.44年這一點上,國外的研究顯示不寧腿綜合征在國外的正確診斷率也僅為 25%[6]。本組患者發病年齡橫跨青少年、青壯年、中老年,女性發病率高,均與國外報道基本一致。

不寧腿綜合征分為原發性與繼發性兩大類。繼發性 RLS常常與貧血、終末期腎病、妊娠、消化道手術,某些藥物如三環類抗抑郁藥、五羥色胺再攝取抑制劑、多巴胺受體阻滯劑及鋰制劑等有關。有關RLS的發病機制目前還沒有一種理論可以全面闡述,原發性 RLS與遺傳因素有關,具有 RLS家族史的個體較無 RLS家族史的個體發病率高 3～6倍,遺傳方式可能為常染色體顯性遺傳,致病基因可能位于 9p、12q、14q[7]。本文中所探討的病例均為原發性不寧腿綜合征患者,其中患者一級親屬中有不寧腿綜合征的共 14例,占 40%,較國外研究中 50%以上的不寧腿綜合征患者具有陽性家族史為低[3,8],可能與以前國人因此癥狀而就醫并得到正確診斷的很少有關。除遺傳因素外,大多數研究認為中樞神經系統非黑質-紋狀體系統多巴胺能神經元的受損與RLS的發病有關,但關于這種損害的具體水平尚不十分明確。另一公認的發病機制是中樞神經系統的鐵缺乏,鐵是多巴胺合成過程限速酶酪氨酸羥化酶的重要輔助因子,鐵缺乏必然導致多巴胺的合成障礙,從而影響多巴胺能神經元的功能[1]。

有關 RLS的流行病學資料顯示,不寧腿綜合征的發病年齡跨度很大,涵蓋了兒童到老年的各個階段,而且不同年齡階段起病的患者其病程經過和預后也不同。早發 RLS一般病程進展較為隱襲,晚發RLS病程進展較為迅速,癥狀也較重。近年的研究顯示,早發 RLS患者的親屬中出現 RLS的比例高于晚發 RLS患者,不寧腿綜合征患者的發病年齡可能是其是否具有遺傳因素的重要預警信號之一[2,9]。Ekbom早在上世紀 60年代已發現了體內鐵缺乏與不寧腿綜合征之間的關系[10],近二十年的大量研究顯示鐵缺乏不僅與 RLS的發病有關,而且鐵缺乏的程度也與 RLS癥狀的嚴重程度相關,同時發現鐵缺乏與晚發 RLS的關系較早發 RLS更為密切。這些證據都提示早發 RLS與晚發 RLS在病因學上可能有所不同[2,4,11,12]。類似的現象臨床上也出現在其他疾病中,如 Alzheimer病、乳腺癌等。上述結論都是來自歐美人群的研究結論,本研究的目的正是為了探討我國 RLS患者是否也具有上述特點。

本研究總共納入了 35例原發性不寧腿綜合征患者,其中早發組 21例,晚發組 14例,早發組男性 6例,女性 15例,晚發組男性 3例,女性 11例,性別構成兩組相比無統計學差異。早發 RLS組平均年齡58.71±10.93歲,晚發 RLS組平均年齡 67.50±8.58歲,兩組相比有統計學差異,兩組患者的平均病程相比也具有統計學差異,早發組 25.67±10.97年,長于晚發組 10.21±8.09年,我們考慮上述差異與早發組發病年齡小,納入了部分較年輕的患者有關,同時也體現了早發 RLS病程進展較晚發 RLS慢,因此就診時病程較長。早發 RLS組中有家族史的為 12例,占 57.1%,晚發 RLS組 2例有家族史,占14.3%,兩組家族史陽性率相比經 χ2檢驗 P＜0.05,有統計學差異,與國外類似的研究結果一致,提示在早發 RLS的發病中遺傳因素的影響大于晚發 RLS。體內鐵儲備與 RLS發病的關系已有廣泛共識,而血清鐵蛋白被認為是反映體內鐵儲備最重要的指標之一,本研究中早發 RLS組平均血清鐵蛋白較晚發RLS組高,差異經 t檢驗有統計學意義,在一定程度上反映了晚發 RLS的發生與鐵缺乏的關系較早發RLS更為密切。

綜上所述,本研究對國人早發 RLS與晚發 RLS的遺傳因素和血清鐵蛋白水平進行了初步探討,發現遺傳因素對早發不寧腿綜合征的影響大于晚發不寧腿綜合征,而血清鐵蛋白的降低對晚發不寧腿綜合征的發生影響更為明顯。這一結論與國外某些研究基本一致,當然,本文中納入的樣本量偏少也可能對統計學結果產生一定的影響,我們以后還會不斷搜集病例,擴大樣本量,進一步探討不同表型不寧腿綜合征的相關危險因素。

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