Alexander病 1例報告與文獻復習

楊任民, 周志華, 葉群榮, 李清清, 胡文彬

1949年 Alexander尸檢 1例于發病后 8個月內死亡的15個月嬰兒,臨床表現為智能、運動發育遲滯及腦積水,病理發現于大腦白質及軟膜下廣泛地被一種稱做 Rosenthal纖維分布在星狀膠質細胞內,故命名為進行性白質變性癥。此后進一步證實患者神經纖維酸蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)存在位于 17q21的膠質基因突變,引起星狀膠質細胞內 GFAP和熱休克蛋白(α,β-Crystallin,heat shock protein-27)過度蓄積,造成星形膠質細胞功能障礙所致白質廣泛脫髓鞘變性[1,2];并根據臨床、影像學和病理特征被普遍承認為屬常染色體顯性遺傳的獨立的疾病[3,4],并根據不同的發病年齡和不同的臨床表現,可分為嬰兒型、少年型和成人型[5,6]。過去本病都依靠病理診斷,自影像學廣泛應用以來,MRI對診斷本病具有重要價值[7～9]。不少患者因此獲得生前早期診斷。目前全世界約有近百篇報道,但國內文獻僅有 3篇 4例個案報道,均為病理診斷,其中 2例為嬰兒型[10],另 2例為成人型[11,12]。作者等最近遇見 1例臨床與影像學較為典型的少年型Alexander病,報道如下。

患兒,女,2歲 6個月。發現其進行性右側上下肢持物無力、頭頸部后仰、言語困難 1個月余于 2009年 2月 17日入院。患兒系 2006年 9月 1日足月剖宮產出生,于出生 1周歲已能獨立行走和會叫“爸、媽”。在 2009年 1月初,患兒親屬發現其行走時右下肢無力,易摔跤,并隨意抓周圍物品啃咬,但未予重視。1月中旬,發現其出現持續性右上肢不自主后旋,頭頸部后仰伴挺胸、抬腹等不自主運動,尤于情緒激動時明顯,睡眠時消失;并語速明顯緩慢,語詞較前明顯貧乏,但口齒尚較清楚,上述癥狀呈進行性加重。1月下旬,右側上下肢無力,持物及行走不能,并僅能說“爸爸、媽媽、哥哥”等單字,曾至省內外各大醫院就診,被診斷為“病毒性腦炎”,予“營養神經、活化腦代謝、降顱壓、甲強龍 0.25g沖擊治療及大劑量丙種球蛋白靜脈注射等治療”,癥狀無改善并漸加重,出現言語不能、吞咽困難,不自主張口、吐舌等不自主運動。2月初,患兒右上肢出現不自主抖動,頻繁啃咬自己雙手。病程中,患兒無意識喪失、發作性全身抽搐及嘔吐等。睡眠尚可。否認有一氧化碳中毒史,否認食用霉甘蔗或服用山豆根等中藥史。按時接種疫苗,無不良反應。父母非近親婚配。家族中無類似病患者。

入院查體:神清,查體欠合作,言語不能,吞咽困難。可見頭頸部持續性不自主后仰,及張口、吐舌、挺胸、抬腹樣等不自主動作。頸稍抵抗,克、布氏征(-)。左側上下肢肌力正常,肌張力呈輕度折刀樣增高,右上肢向后扭轉,右側上下肢肌力Ⅳ°,肌張力右上肢呈輕度鉛管樣增高,右下肢減低;四肢腱反射(+),雙側 Babinski征(-),左手強握反射(+)。右手可見輕度陣攣。雙手可見多處咬痕。

實驗室及特殊檢查:血清單純皰疹病毒 1型、2型抗體IgG均陽性,風疹病毒抗體 IgG、IgM均陽性,巨細胞病毒抗體IgG陽性。MRI(Flair WI)示額頂部較后枕部信號低,雙側蒼白球、殼核、尾狀核對稱性明顯腫脹,壓迫側腦室,使側腦室變狹及胼胝體明顯變薄;側腦室前角“周圍邊樣變”(periventricular rim),中腦、延腦可見斑片狀長 T2異常信號(見圖1～圖4)。血常規正常,棘紅細胞計數:1‰ ～3‰,電解質、肝腎功能、銅生化、血免疫球蛋白、血乳酸最小運動量試驗等均正常,EEG示正常范圍腦電圖,心電圖正常。

診斷:Alexander病。

討 論

Alexander病根據發病年齡不同,臨床表現與影像學所見也迥異,一般分為嬰兒型、少年型及成人型 3型[11],近年更在嬰兒型中提出新生兒型亞型[13,14]。(1)嬰兒型[15～16]:是Alexander病中發病率最高的一個類型,占本病總數的約80%。大多在出生后至 2歲內(平均 6個月)發病,男性多見。從嬰兒早期便表現精神運動發育遲滯,由于 Rosenthal纖維往往阻塞導水管而發生腦積水,故出生后頭圍已較大,并逐漸緩慢增大,至出生后 6～18個月,便超過正常嬰兒近一倍。癲癇發作常為本型的初發癥狀,可發生癲癇持續狀態和嬰兒痙攣,且往往屬難治性癲癇;此外尚有肌張力減低或痙攣性增高,吸吮困難、構音障礙等真性或假性延髓麻痹。常在 10歲前死亡。(2)少年型[15～16]:發病年齡從 2歲至 20歲,臨床表現與嬰兒型頗多相似處,尤以真性、假性延髓麻痹為特征。但運動功能退行較輕,癲癇發作較少見;智能退行較輕且較緩慢,也有智能障礙不明顯者;巨頭癥也不顯著,頭圍往往正常。(3)新生兒型[14]:是嬰兒型中具有特殊臨床特征的亞型,于出生后 1月以內大多以明顯的腦積水和顱壓增高發病,出生后精神運動方面幾乎不發育或急速退行,延髓麻痹為其主征,緩慢進行性加重。腦脊液蛋白增高。(4)成人型[16～17]較少見。一般于 20～70歲發病,臨床表現與少年型相似,以真性、假性延髓麻痹為主征,往往出現軟腭及全身肌陣攣。Li等報道 44例 Alexander病的臨床特征,其中 15例少年型的主要癥狀和發生率為[18]:(1)發病年齡 2.0～11.5歲,(2)假性/真性延髓麻痹 11/15,(3)認知功能障礙9/15,(4)肌陣攣 8/15,(5)共濟失調 7/15,(6)癲癇發作 4/15,(7)巨顱 3/15,(8)平均生存 8.1年。

頭部MRI是本病生前早期診斷的重要根據,Knaap等提出診斷標準[8]為下列 5項中具備 4項可診斷為 Alexander病:(1)額部為主的廣泛腦白質異常信號;(2)出現腦室周圍邊;(3)基底節和丘腦明顯腫脹(T2WI呈高信號);(4)腦干有異常信號;(5)在腦室周圍、額葉白質、基底節、丘腦、視交叉、穹窿、小腦齒狀核及腦干有增強效應。

本病例為 2歲 5個月發病,臨床以進行性言語不清、吞咽困難為主征,并認知障礙,引起自咬手,右手輕度肌陣攣等。頭部 MRI(Flair WI)可見額頂部較枕部信號為低;雙側蒼白球、殼核及尾狀核明顯對稱腫脹,壓迫雙側側腦室,在側腦室前角有邊樣異常改變,腦干可見斑片狀長 T2異常信號。因此,符合 Alexander病的影像學診斷。

本病無有效治療方法,雖近年有報道磷酸肌醇-3-激酶和木斛皮素可能減少 GFAP表達,但尚處于動物試驗階段。

圖1 雙側基底節區明顯腫脹,側腦室受壓

圖2 腦干長 T2異常信號

圖3 大腦前半部較后半部信號偏低

圖4 雙側腦室前角“周圍邊樣”改變

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