醋酸銠催化有機反應研究進展

王 紅 錢明誠 許孝良 葉 寧 馬 磊 李小年

（浙江工業大學 化學工程與材料學院，杭州 310032）

醋酸銠催化有機反應研究進展

王 紅 錢明誠 許孝良 葉 寧 馬 磊 李小年

（浙江工業大學 化學工程與材料學院，杭州 310032）

敘述了醋酸銠催化分解α-重氮羰基化合物生成的金屬卡賓參與的有機反應，反應類型大體可以分為環化反應、插入反應和生成葉立德反應3類。銠（II）卡賓以及銠（II）金屬卡賓與反應體系中雜原子作用生成的葉立德活性中間體，隨后可以進行多種有機轉化，作為一步合成多化學鍵、多官能團有機化合物的新方法，在天然產物和大分子化合物的合成中已得到了廣泛的應用。

醋酸銠；金屬卡賓；葉立德；有機反應

在早期的金屬卡賓形成過程中，幾乎所有的反應都是用Cu做催化劑完成的[4-5]。但由于Cu催化劑普遍具有很高的活性，以至于它產生的金屬卡賓活性高而選擇性比較低，使其反應過程變得比較復雜，應用范圍受到一定的限制。除了Cu以外，化學家一直在尋找其他能夠分解重氮化合物的過渡金屬。1937年，Teyssie發現了第1個金屬銠催化劑——醋酸銠（II）可以有效的催化重氮化合物的分解，至此金屬卡賓化學進入了一個高速發展的新紀元，銠成為最有效并且最具普遍適應性的金屬催化劑[6]。

不同于金屬銅催化劑，2價銠具有其獨特的結構。以最常用的2價金屬銠催化劑Rh2（OAc）4為例：醋酸銠是以二聚體的形式存在的，4個醋酸根形成橋鍵與2個銠原子配合，而2個銠原子之間是單鍵，空間上為D4對稱的八面體，每個銠原子在對稱軸方向都有一個空的配位位置。Nakamura等通過計算認為在金屬銠卡賓的形成過程中，2個銠原子中只有1個銠原子與重氮碳配位，另1個銠原子通過接受電子提高相應卡賓的親電性以有利于Rh—C鍵的斷裂從而完成分解反應[7]。正是這些結構上的特點，使得醋酸銠的反應條件溫和、化學選擇性比較高，從而使其成為使用最為廣泛的非手性催化劑。

自從上世紀70年代，Teyssie研究小組報道了二聚醋酸銠 Rh2（CH3CO2）4催化的以 α-重氮羰基化合物為原料的一系列反應具有很高的化學、區域和立體選擇性以來，Rh2（CH3CO2）4作為一種重要的 有機金屬催化劑，在有機合成領域扮演著越來越重要的角色，Rh2（CH3CO2）4催化的有機反應也越來越多。醋酸銠催化分解α-重氮羰基化合物生成的金屬卡賓的反應類型大體可以分為3類：環化反應、插入反應和生成葉立德的反應，這些反應在有機合成領域已經獲得了廣泛的應用[8]。

1 催化金屬卡賓插入反應

1.1 C—H鍵

醋酸銠催化的分子內的C—H鍵的插入反應已有很多報道并在有機合成中得到廣泛的應用[9]。其中，銠（II）金屬卡賓分子內的1,5 C—H鍵的插入反應由于反應過程中生成穩定的六元環過渡態而最為常見。

受電子效應、空間效應和與銠（II）金屬卡賓相鄰取代基的影響，銠（II）金屬卡賓也會發生分子內1,3,1,4,1,6或1,7 C—H鍵的插入反應。如Shi課題組報道了醋酸銠催化β-對甲苯酰基-α-偶氮化合物，生成的金屬卡賓接著發生1,3 C—H鍵的插入反應，以中等產率得到了一系列環丙烷的衍生物[10]；Nanada等的研究表明當C—H鍵被鄰位的氧原子或氮原子等雜原子活化時，銠（II）金屬卡賓會發生分子內的1,4和1,7 C—H鍵的插入反應生成相應的環狀化合物[11]。Doyle等也利用銠（II）金屬卡賓的C—H鍵的插入反應成功合成了14元環的大環內酯物[12]。

1982年Taber以長鏈α-偶氮-β-酮酸酯為原料，醋酸銠為催化劑，在室溫下生成的金屬卡賓發生分子內的C—H鍵的插入反應合成了一系列的環戊二烯衍生物[13]。這一合成五元環化合物的方法一經報道立刻引起了人們很大的興趣。Douglass等人后來對此類反應又進行了深入的研究，研究表明，此類反應不僅有較好的產率，而且C—H的插入也具有很好的立體專一性，如果反應的C—H中的碳原子連有3個不同的原子或基團，插入環化后會得到1個含有手性碳原子的光學活性單一的五元環酮，這為合成具有光學活性的五元環化合物提供了一個簡便可行的方法[14]。反應式為（Me為甲基）：

其中，a：對甲苯磺酰疊氮、三乙基胺；b：Rh2（OAc）4、CH2Cl2。

1.4.1 近期療效[6] 治療后，按照WHO標準對2組患者近期療效進行評價，療效等級分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)及進展(PD)，總有效率=(CR+PR)/總數×100%。

與氧原子或氮原子相鄰的C—H鍵，很容易與金屬卡賓發生C—H鍵的插入反應。但是和硫原子相鄰的C—H鍵，卻很難和金屬卡賓發生類似的分子內的插入反應。對反應機理的研究表明，在此類反應過程中形成的金屬卡賓會優先被底物中的硫原子捕獲生成相應的硫葉立德，從而抑制了分子內C—H鍵的插入反應。選擇合適的反應底物和催化劑，有效阻止反應過程中硫葉立德的形成，一直是化學家研究的熱點[15]。

2004年，Paul首次報道了醋酸銠催化偶氮內酯生成相應的金屬卡賓，接著和與硫原子相鄰的C—H鍵發生分子內的1,5-插入反應，以51%～84%的產率得到了一系列雙橋氫化噻吩呋喃酮。反應過程中沒

其中，R1=苯基、甲基、異丙基，R2=H、甲基，R3=芐基、異丙基、丙基。

1.2 N—H鍵

自從1974年，首次報道了醋酸銠催化金屬卡賓的N—H鍵的插入反應以來，此領域的研究工作引起了人們的廣泛關注[17]。醋酸銠催化的金屬卡賓分子內N—H鍵的插入反應提供了一種溫和且高效合成4-、5-和6-元氮雜環化合物的方法。如在工業化生產雙環β-內酰胺沙納霉素的過程中，銠（II）催化的分子內N—H鍵的插入反應是最為關鍵的一步[18]。但由于醋酸銠催化的金屬卡賓的分子內N—H鍵的插入反應和分子內C—H鍵的插入反應存在競爭，使得此類反應往往得不到單一的產物。Papoport曾報道在醋酸銠催化的金屬卡賓的分子內N—H鍵的插入反應合成3-氧化哌啶的過程中，同樣分離得到了C—H鍵的插入反應的產物五元碳環化合物[19]。因而，利用醋酸銠催化相應金屬卡賓分子內的N—H鍵的插入反應來合成一些復雜結構化合物的方法受到一定限制。

在溫和的反應條件下，過渡金屬配合物可以催化α-重氮化合物與胺的分子間N—H鍵的插入反應，這是合成氨基酸的一種有意義的方法。其中，醋酸銠催化的金屬卡賓與胺的分子間N—H鍵的插入反應被廣泛用來合成許多天然產物，也是合成藥物中間體常用的方法。如Paulissen、Osipov、Haigh和Moody先后分別報道了醋酸銠催化重氮乙酸酯、α-重氮三氟丙酸乙酯、α-重氮苯乙酸乙酯等與胺分子當中N—H鍵發生分子間的插入反應，合成了一系列 α-氨基酸[20-22]。

黃丹課題組在以上研究的基礎上，以廉價的芳基乙酸酯為起始原料，經重氮化后，在溫和的反應條件下，用醋酸銠催化α-重氮芳基化合物與酰胺的分子間的N—H鍵插入反應，以中等產率合成得到芳基甘氨酸的衍生物N-乙酰基芳基甘氨酸甲酯，該產物可以用作金屬配體，手性和非手性的非天然氨基酸的合成，具有廣泛的應用前景[23]。

2 催化金屬卡賓的環化反應

將過渡金屬催化劑應用于環加成是金屬有機化學研究的熱點。許多難以發生或產率很低的環化反應在過渡金屬催化劑的作用下得到了改善。銠（II）催化劑催化的環加成反應由于具有高對映選擇性、反應時間短、轉化率高等優點而引起人們的廣泛關注。醋酸銠應用于環丙烷化反應可合成最簡單的三元環，通過金屬卡賓與不飽和雙鍵的加成反應可以得到許多重要的環丙烷衍生物。在這種分子間的環化反應中，產物的立體選擇性一直是人們關注的熱點。Willian報道了以醋酸銠為催化劑2-偶氮茚酮和取代烯烴的分子間的環化反應[24]：

其中Ar為芳香基。研究表明，醋酸銠可以有效地催化2-偶氮茚酮和取代烯烴的環丙烷化反應，以中等產率得到了一系列的取代環丙烷衍生物。取代烯烴的結構不僅影響了反應的最終產率，而且還和產物中反式異構體和順式異構體的比例有關。產物具有較好的對映選擇性，順式和反式異構體的比例主要取決于過渡態金屬卡賓和烯烴形成的∏-絡合物的空間取向。

隨后，Ghanem研究小組在合成4-苯甲酸-2-苯基-1-三氟甲基環丙烷基甲基醚中也成功地利用醋酸銠催化重氮化合物和苯乙烯的環丙烷化反應，合成了相應的環丙烷衍生物，并通過對產物的分離，得到了順式和反式異構體[25]。

氮雜環丙烷能夠進行區域性選擇的立體選擇開環，是很有價值的有機合成中間體，許多生物活性物質中也都含有氮雜環丙烷的結構單元，因而其合成方法的研究引起了人們的廣泛興趣。利用重氮化合物直接對亞胺加成來合成氮雜環丙烷的研究一直是此領域的研究熱點[26]。此合成方法受到重氮化合物的結構和催化劑活性的制約，選擇合適的反應底物和高活性的催化劑是反應成功的關鍵。

李志成等報道了利用醋酸銠催化重氮芐基膦酸酯與芳香亞胺的氮雜環丙烷，高選擇性地、立體專一地以中等產率得到了氮雜環丙烷-2-膦酸酯[27]：

3 催化葉立德反應

金屬催化劑催化分解α-重氮羰基化合物生成的金屬卡賓除了發生插入、環化反應外，還有一種是生成葉立德的反應。相對于已經廣泛應用于有機合成中的環化和插入反應，催化分解的葉立德在有機反應中的應用直到近年才為人們所認識。葉立德可以被看作是一種特別的離子，通過碳負離子與其相鄰的帶正電的原子（氧、碘、硫和氮等）組成。作為一種重要的有機合成手段，形成的葉立德主要有3種反應：2,3-Sigmatropic重排、Stevens重排和偶極環加成[28]。

3.1 2,3-Sigmatropic重排

含有烯丙基的葉立德的2,3-Sigmatropic重排反應是有機化學中化學鍵重組的重要反應之一，研究的比較早而且深入的是烯丙基硫葉立德的反應[29]。David報道了醋酸銠催化α-重氮化合物生成的金屬卡賓，與一系列的烯丙基硫醚生成相應的硫葉立德，接著發生2,3-Sigmatropic重排的反應：

其中，R=甲基、苯基，X=甲酸乙酯、三甲基硅。他們的研究結果表明，當以三甲基硅重氮甲烷為反應底物時，2,3-Sigmatropic重排的反應會得到更高的收率[30]。

近來，烯丙基氮和氧葉立德的2,3-Sigmatropic重排反應也有了報道和研究。這類反應作為關鍵的合成步驟，在具有多官能團的復雜的天然產物分子的合成中得到應用[31]。例如在生物堿manzamine A的全合成中，Clark利用烯丙基氮葉立德的2,3-Sigmatropic重排反應，成功實現了復雜的manzamine A分子中CE環系的構建[32]。

3.2 Stevens重排

醋酸銠催化的分子內和分子間的硫，氧和氮葉立德的[1,2]-Shift重排反應也是常見的葉立德重排反應。此類反應具有較高的立體選擇性，是一種有效的合成含氧、氮雜環有機分子的常用方法[33]。如在天然產物（-）-Epilupinine合成過程中涉及到的環狀氮葉立德的Stevens[1,2]-Shift反應是合成目標產物中關鍵的一步[34]。West等也曾報道了以醋酸銠催化α-重氮羰基化合物，生成環狀氧葉立德，然后利用氧葉立德的[1,2]-Shift反應合成相應的環醚的方法[35]：

3.3 偶極環加成

醋酸銠催化生成的金屬卡賓生成葉立德的反應，早期的工作主要集中于2,3-Sigmatropic、Stevens重排反應的研究。近年來，銠（II）金屬卡賓與醛酮、亞胺作用生成的分子內或分子間的羰基葉立德和亞胺葉立德中間體的高反應活性逐漸引起了人們的注意。這類葉立德的主要反應是與親二烯體發生偶極環加成從而構建多取代的氧、氮雜環等。這些化合物往往是合成許多活性天然產物的重要的結構單元，這一方面的研究工作已經漸漸引起了人們的研究興趣，已有大量的文獻報道[36]。

醋酸銠催化的重氮化合物與醛酮的分子間反應過程比較復雜，反應有很多途徑。既可單獨發生羰基葉立德中間體的自身環化反應或與親偶極試劑結合的1,3-偶極環加成反應，又有可能2種反應同時進行，此外還涉及到產物的立體選擇性。目前研究比較多的主要是1,3-偶極環加成反應[37]。最早的α-重氮羰基化合物與醛的分子間反應的研究，是Huisgen報道的重氮丙二酸二甲酯在醋酸銠的催化下與苯甲醛的反應。金屬卡賓與2分子的醛作用生成二氧戊環，但反應的選擇性比較差[38]：

復雜反應歷程的控制是非常令人感興趣的。隨后，Doyle等以醋酸銠催化重氮乙酸酯和芳香醛地反應為例，對一系列分子間羰基葉立德的形成以及環加成的立體控制過程進行了研究。研究結果表明，不同的芳香醛底物和催化劑的選擇對最終的反應產物的立體選擇性有很大的影響，這可能與中間體羰基葉立德的形成和穩定性有很大的關系[39]。

4 結語

醋酸銠催化分解α-重氮化合物生成的金屬卡賓以及金屬卡賓與體系中雜原子作用生成的葉立德活性中間體，可以進行非常多的有機轉化，作為一步合成多化學鍵、多官能團有機化合物的新方法，已經得到廣泛的應用并且發表了很多相關的研究報告。但在這個領域仍然存在挑戰，如α-重氮化合物和反應底物的結構對形成的金屬卡賓和葉立德穩定性的影響以及各類反應機理的研究，選擇合適的反應底物對各類反應的化學選擇性和立體選擇性的影響，新的反應體系的發現等等。這些方面的研究必將引起化學家的極大關注，醋酸銠作為一種常見的金屬催化劑也有望得到新的發展。

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The Development of Organic Reaction Catalysed by Rhodium Acetate

Wang Hong,Qian Mingcheng,Xu Xiaoliang,Ye Ning,Ma Lei,Li Xiaonian
（College of Chemical Engineering and Materials Science,Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310032）

Transition-metal catalysts have been widely utilized in many organic syntheses.Rhodium acetate was found to be an efficient catalyst for organic reactions.The purpose of this review is to give an overview of the various reactions of the Rh2（OAc）4-stabilized carbenoids derived from α-dizao-oxo-compounds.The types of these reactions include cyclication reaction,insertion reaction and the formation of ylides.The results show that the Rh（Ⅱ）carbenoids and the reactive ylide intermediates produced from the Rh（Ⅱ）carbenoids with the heteroatom of the system can undergo many organic translations and give enormous new synthetic methods to prepare compounds containing many function groups in one step.

rhodium acetate;metal carbenoids;ylides;organic reactions

TQ032.4

A DOI10.3969/j.issn.1006-6829.2010.06.008

浙江省科技廳面上科研工業項目（2007C21125）

2010-09-30