血漿置換聯合藥物治療感染相關血栓性血小板減少性紫癜

孫黎飛，許 剛，杜延會，明 匯，王 瑩，劉 燕

感染相關的血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）患者不但具有高熱、神經系統異常改變、微血栓性溶血性貧血、血小板減少性紫癜和（或）伴有腎臟損害的的TTP“五聯征”，還伴有明確的感染病史或感染灶。該病臨床癥狀多樣，涉及多個系統，加之老年TTP患者本身罹患心腦血管多種疾病，所以病情復雜、兇險，病死率高。筆者所在醫院自2006年以來應用血漿置換聯合藥物治療高齡重癥老年感染相關性TTP患者7例。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 7例TTP患者年齡77~85歲；男4例，女3例。7例均有發熱（體溫39.5~40℃），意識不清，頭顱CT檢查均提示 “多發性、腔隙性腦梗死”。查體可見患者全身皮膚及鞏膜重度黃染，四肢及軀干部多處皮有瘀斑和紫癜，其中6例心律不齊并冠狀動脈供血不足；4例伴有尿路感染，尿檢異常，中段尿培養檢出大腸埃希菌；3例伴有糖尿病和嚴重口腔潰瘍。咽拭子培養，2例檢出肺炎克雷伯桿菌，1例檢出表皮葡萄球菌。實驗室檢查：①血液分析：WBC （2.44~12）×109/L，Hb 36~50 g/L，plt （16~35）×109/L，網織紅細胞計數（2.0~5.0）%，血沉 40~47 mm/h；②尿常規：尿蛋白、尿膽原和膽紅素均陽性，并伴有白細胞、紅細胞和管型；③血生化示腎臟功能有不同程度損害，血清膽紅素顯著升高，以間接膽紅素升高為主，并有乳酸脫氫酶升高和低蛋白血癥；④抗人球蛋白試驗直接與間接反應均為陰性，酸溶血試驗陰性；⑤血小板抗體PAIgA均增高（表1）；⑥凝血酶原時間（PT）和部分凝血酶原時間均在正常范圍；⑦骨髓增生明顯活躍，粒系、紅系和巨核系增生，部分有紅系巨幼樣變，巨核細胞產板型少見，多為顆粒型和裸核；骨髓單核巨噬系統吞噬活躍，過氧化物酶活性增強，漿細胞多見；成熟紅細胞大小明顯不均，破碎紅細胞多見（患者膽紅素升高的血清濃度與其外周血紅細胞的破壞程度正相關，圖 1）。未行血漿置換的3例TTP患者，男1例，女2例；年齡68～76歲，其中1例伴有類風濕性關節炎。

（瑞氏染色 400×） （瑞氏染色 1000×）圖 1 TTP患者外周血涂片可見到大量紅細胞破碎現象

1.2 治療方法

1.2.1 抗生素抗感染 根據細菌培養和藥敏結果，予以亞胺培南、頭孢類以及喹若酮類藥物抗感染；確診真菌感染者，予以氟康唑抗真菌治療。

1.2.2 糖皮質激素免疫抑制治療 患者確診后即給予地塞米松15 mg/d或甲基潑尼松龍500 mg/d抑制免疫治療，對伴有糖尿病患者予以胰島素泵治療，控制空腹血糖在7.0 mmol/L以下。

1.2.3 對癥支持 應用抗凝和擴張血管等藥物防治血栓和改善患者的微循環。水化、堿化尿液，貧血嚴重者，輸注新鮮洗滌紅細胞和人血白蛋白，糾正貧血和低蛋白血癥；葉酸、維生素B12補充造血原料，胞二磷膽堿等藥物營養腦神經細胞。

1.2.4 血漿置換治療 經上述治療后，7例患者溶血指標與神經系統癥狀未能改善。即在心電監護下給予患者雙側正中靜脈置管COBE Spectra（Version 6.1）血細胞分離機予以同型新鮮冰凍血漿40 ml/kg體重置換，置換總量為1 800~2 200 ml；ACD-A抗凝劑抗凝。置換期間應用微量注射泵泵入10%葡萄糖酸鈣40~60 ml，對抗由ACD-A引起的低血鈣，注射異丙嗪和地塞米松預防過敏反應，置換完畢補充平衡液防止置換過程不顯性失水。

1.2.5 檢測細胞因子變化 于血漿置換前后，抽取患者空腹靜脈血，分離血清，按照說明書ELISA方法檢測血清中 IL-1β、IL-6、IFN-γ 和 TNF-α （試劑盒購自深圳晶美生物公司）等細胞因子含量，選用正常獻血員血清作參考對照。

1.3 統計學處理 配對t檢驗，取95%可信限比較兩組間差異。

2 結果

2.1 治療后患者臨床癥狀改善情況 大部分意識不清的患者在血漿置換結束后，精神癥狀明顯改善，至血漿置換結束第2天，7例患者均意識清楚，能正常進食，并能正確回答問題。

2.2 治療前后患者外周血細胞的變化 血漿置換后第2天，7例患者外周血血小板計數呈不同程度的上升，并與血小板抗體和C反應蛋白的數值變化呈負相關；白細胞和紅細胞計數則隨著疾病的好轉逐漸回升。

2.3 治療前后血清膽紅素和乳酸脫氫酶的變化 血漿置換后，血清總膽紅素、直接膽紅素和間接膽紅素分別由置換前的（58.8±3.0）μmol/L、（19.2±0.8）μmol/L和（39.6±1.9） μmol/L 降至（17.5±1.3） μmol/L、（5.7±0.5）μmol/L 和（11.9±0.6）μmol/L（P<0.01）。

血清乳酸脫氫酶（LDH）血清濃度由置換前（1 302±20.5）U/L 下降為（628±11.2） U/L（P<0.01）。2.4 治療前后C反應蛋白、血小板抗體和血沉的變化 血漿置換前，患者血清中C反應蛋白為（66.2±10.1）mgh，血小板抗體 PAIgA 為（36.76±5.6） ng/107/PA，血沉（40±5.0）mm/h，血漿置換后上述免疫相關指標迅速下降至正常范圍。

2.5 治療前后患者血清細胞因子含量變化 置換前患者血清中 IL-1β、IL-6、IFN-γ 和 TNF-α 等細胞因子的含量與正常獻血員相比，明顯增高，血漿置換后上述細胞因子水平顯著下降（P<0.01，表1）。

表1 血清細胞因子檢測情況（ng/L）

血漿置換聯合藥物治療1周后，7例患者感染完全控制，臨床癥狀明顯改善，出院后隨訪半年，TTP無復發征象。

3 討論

TTP是一種以血小板減少性紫癜、微血管溶血性貧血、發熱、神經系統癥狀和腎臟損害為主要臨床特征的微血栓-出血綜合征。目前研究認為TTP的發病機制與感染、腫瘤、自身免疫性疾病和藥物等因素密切相關。上述致病因素產生抗血管內皮抗體和造成血管內皮細胞損傷是重要的病理基礎，而損傷的血管內皮釋放過多超大血管性血友病因子聚集體（ultra-large-vwF，UL-vWf），導致 vWf降解酶ADAMTS-13缺乏，則是TTP微血栓形成的主要原因[1]。

在病原體感染的過程中，單核-巨噬細胞和淋巴細胞活化，可產生并釋放IL-1、IL-6、TNF-α和INF-γ等炎性細胞因子，造成內皮細胞的損傷或凋亡。而活化的淋巴細胞產生抗體與抗原結合，又可形成免疫復合物和抗內皮細胞抗體。免疫細胞和循環免疫復合物在血管內聚集，造成小血管炎，都可損傷血管內皮細胞。病毒和細菌產生的毒素不但可直接造成對血管內皮細胞的損傷，而且在激活中性粒細胞和單核-巨噬細胞，吞噬細菌和病毒時所釋放大量的一氧化氮（NO）和自由基-O2，NO與-O2形成過氧硝基化合物。這些過氧化合物在體內轉化為羥自由基（-OH），進一步加重對血管內皮細胞的傷害[2]。

血管內皮損傷后，產生的抗血管內皮抗體能誘導血管內皮細胞凋亡，可釋放過多UL-vwF，導致血小板在血管內粘附、聚集，形成血栓。而大量的UL-vwF，致使血漿中的vWf裂解酶ADAMTS-13大量消耗、缺乏，加重了微血栓的病理過程。微血栓的形成，消耗了大量的血小板，使得患者外周血血小板數量減少，引起繼發性出血。微血栓的形成又能使微血管腔變窄，使流經的紅細胞受到擠壓、變性破碎，發生微血管病性溶血性貧血。微血栓的形成，還可導致臟器缺血，功能受損和臟器衰竭[3，4]。

本文中的7例并發嚴重感染的高齡重癥TTP患者的感染部位為口腔與尿道，提示老年患者黏膜免疫異常，是誘發TTP的的重要致病因素。檢測患者的C-反應蛋白顯著增高，單核-巨噬細胞來源的IL-1、IL-6、TNF-α 和 INF-γ 等炎性因子均有不同程度升高；骨髓中單核細胞吞噬活躍，過氧化物酶活性增強，漿細胞比例增多，血小板抗體PAIgA增高，血小板破壞過多，均提示了患者體內免疫細胞的活化。

在7例TTP患者治療早期，單純應用糖皮質激素抑制抗體產生和抗生素抗感染治療，對患者的臨床癥狀改善并不理想。考慮與患者體內vWf裂解酶消耗過多，不能阻止血栓形成的因素相關。此外，糖皮質激素的應用還給并發糖尿病患者的治療增加了風險和難度。

應用血漿置換聯合藥物治療，能盡快去除患者血漿中免疫細胞活化分泌的炎性因子、淋巴細胞產生的自身抗體和由于血管內皮損傷釋放的致病性UL-vwF。通過置換入正常人血漿，還能補充vWf裂解酶ADAMTS-13，抑制患者體內的UL-vwF誘導血管內皮的調亡。此外，通過血漿置換，還能去除患者體內其它有害物質，改善患者的內環境，增加老年患者的機體免疫力，協同抗生素抗感染效果。

[1]Benz K,Amann K.Thrombotic microangiopathy:new insights.Curr Opin Nephrol Hypertens,2010,19(3):242-247.

[2]Tsai HM.Pathophysiology of thrombotic thrombocytopenic purpura.Int J Hematol,2010,91(1):1-19.

[3]Visagie GJ,Louw VJ.Myocardial injury in HIV-associated thrombotic thrombocytopenic purpura(TTP).Transfus Med,2010,[Epub ahead of print].

[4]Claus RA,Bockmeyer CL,Sossdorf M,et al.The balance between von-Willebrand factor and its cleaving protease ADAMTS13:biomarker in systemic inflammation and development of organ failure?Curr Mol Med,2010,10(2):236-248.