粉末直接壓片法制備鹽酸頭孢他美酯片

胡澤富，厲守權，奚劍英

(1.浙江省衢州市人民醫院，浙江 衢州 324000； 2.浙江普洛康裕天然藥物有限公司，浙江 金華 321000)

粉末直接壓片法制備鹽酸頭孢他美酯片

胡澤富1，厲守權2，奚劍英2

(1.浙江省衢州市人民醫院，浙江 衢州 324000； 2.浙江普洛康裕天然藥物有限公司，浙江 金華 321000)

目的 解決鹽酸頭孢他美酯片易變色降解的問題。方法 采用正交設計篩選處方工藝，制備樣品并進行質量考察。結果 經加速穩定性試驗，產品質量符合國家藥品標準要求。結論 粉末直接壓片可避免濕顆粒在干燥過程中因高溫及水分造成的鹽酸頭孢他美酯降解，且工藝簡單，質量穩定，適合于工業化生產。

鹽酸頭孢他美酯；粉末直接壓片；正交設計

鹽酸頭孢他美酯為口服第3代頭孢菌素類藥物，是頭孢他美的前體藥[1]，口服后在胃腸道經非特異性酯酶作用下水解生成抗菌活性更強的游離酸即頭孢他美。頭孢他美酯為廣譜抗生素，臨床主要用于治療呼吸道和泌尿道感染等，對淋病、梅毒等性病療效尤佳[2]。鹽酸頭孢他美酯是7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）2位羧基與三甲基乙酰氧甲基結合的酯，對濕熱敏感，常規的濕法制粒易導致產品變色、降解[3]。粉末直接壓片法沒有濕法制粒的制濕顆粒、烘干過程，可避免生產過程中濕熱的影響。因此，筆者試用粉末直接壓片法進行鹽酸頭孢他美酯片的制備，并進行了加速6月穩定性考察，報道如下。

1 儀器與材料

DY-8型單沖壓片機（上海遠東制藥機械總廠）；YD-!型片劑硬度測試儀（天津醫療器械研究所）；ZRS-6型智能溶出試驗儀（天津大學無線電廠）；Agilent1100高效液相色譜儀（安捷倫公司）；Mettlet To ledo PB303-S型電子天平（梅特勒-托利多）。鹽酸頭孢他美酯原料（浙江普洛康裕制藥有限公司，批號為20060901）；鹽酸頭孢他美酯片（自制，批號為 20070201，20070202，20070203）；微晶纖維素PH102（德國JRS公司）；乳糖（德國美劑樂集團）；交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP，美國國際特品ISP公司）；硬酯酸鎂（湖州展望藥業有限公司）。

2 方法與結果

2.1 樣品制備

稱取處方量的原料及輔料，置適當容器中，混勻，于壓片機上直接壓片，包衣，即得。每片含鹽酸頭孢他美酯250 mg。

2.2 評價指標與方法

2.2.1 粉體休止角

采用固定圓錐底法測定。底盤為直徑7 cm的培養皿，將兩只玻璃漏斗上下交錯重疊，固定在鐵架臺上，下漏斗出口與底盤距離為3.5～6.0 cm。取待測定的物料，從上部漏斗慢慢加入，使輔料經過兩只漏斗的緩沖逐漸堆積在底盤上，形成錐體，直至得到最高的錐體為止。測定錐體的高 H，每種樣品各測定3次，取平均值，按公式"=arctg（H/R）計算休止角。一般認為，"≤30°時流動性好，"≤40°時可以滿足生產過程中流動性需求，"＞40°時流動性較差[4-5]。

2.2.2 片重差異

照2005年版《中國藥典（二部）》項下要求測定。片重差異應在±5%之內。

2.2.3 溶出度

取樣品6片，照溶出度測定法[2005年版《中國藥典（二部）》附錄ⅩC第二法]，以0.1 mol/L鹽酸溶液900 mL為溶劑，轉速為100 r/min，依法操作，經30 min時取溶液過濾，精密量取續濾液適量，用上述溶劑稀釋制成每1 mL中給含10 μg的溶液，作為供試品溶液；另取鹽酸頭孢他美酯對照品適量，用上述溶出介質制成每1 mL中約含10 μg的溶液，作為對照品溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法[2005年版《中國藥典（二部）》附錄ⅣA]，在263 nm波長處分別測定吸收度，計算每片的溶出量，限度為標示量的80%，應符合規定。

2.2.4 含量

色譜條件與系統適用性試驗：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-甲醇-水-磷酸鹽緩沖液為流動相，檢測波長為263 nm。理論塔板數按頭孢他美峰計算應不低于3 000。

測定方法：照高效液相色譜（HPLC）法[2005年版《（中國藥典（二部）》附錄ⅤD]測定。取樣品研細，精密稱取適量，加乙腈溶液適量，振搖使鹽酸頭孢他美酯溶解，濾過，取續濾液適量，用流動相稀釋成每1 mL中含0.2 mg鹽酸頭孢他美酯的溶液，精密量取10 μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取鹽酸頭孢他美酯對照品，同法測定。含量應為標示量的90% ～110%。

2.2.5 有關物質測定

照含量測定項下的色譜條件試驗。單個雜質峰面積不得大于2.0%，各雜質峰面積的和不得大于5.0%。2.3 處方正交試驗設計

因素水平表：對粉末直接壓片法工藝來說，物料的流動性和可壓性是最關鍵的指標[6]，另外片劑還必須有良好的溶出性能。因此，選擇微晶纖維素 PH102（因素 A）、乳糖（因素 B）、PVPP（因素 C）、硬脂酸鎂（因素D）用量為影響因素，分別取3個水平，以粉體休止角、片子溶出度、片子硬度為評價指標進行處方篩選。因素水平表見表1。

表1 因素水平表

綜合評分方法：根據壓制片的基本質量要求及生產實踐經驗，制訂綜合評分方法。粉體休止角（α）大于50°為0分，40°＜α＜50°為1分，α＜40°為 2分；硬度 1～4 kg為 0分，4～8 kg為 1分，8～12 kg為2分；溶出度小于80%為0分，80% ～90%為1分，＞90%為2分。

正交試驗結果：見表2。可見，各因素的最佳配比為A3B1C2D3，即微晶纖維素60%、乳糖30%、PVPP 3%、硬脂酸鎂2%。

最佳工藝驗證試驗：依照優選的處方工藝制備3批樣品并進行質量評價。結果見表3，可見3批樣品各項指標符合質量要求。

2.4 穩定性考察

將質量符合要求的片子包薄膜衣后按上市包裝，置（40±2）℃、相對濕度（RH）為（75±5）%的條件下保存 6個月，考察其性狀、含量、溶出度、有關物質的變化。結果見表4，表明優選工藝制備的樣品在上市包裝條件下穩定性良好。

3 討論

微晶纖維素的規格較多，不同規格的區別主要在于粒度的大小和含水量的高低，其中PH 102的流動性、可壓性好[6]，兼具粘合、助流、崩解等作用，尤其適合用于直接壓片工藝。乳糖壓實性好并具有良好的流動性[6]，是直接壓片的另一優良稀釋劑；同時還能增強片面的光潔度。因此，微晶纖維素和乳糖的混合使用可滿足粉末直接壓片工藝對流動性和可壓性的要求，目前已成為粉末直接壓片工藝的基本稀釋劑。PVPP具有高的毛細管活性，因而能迅速地將水吸收到片子中；由于交聯之間有著折疊分子鏈，當水或水溶液滲入時便會被突如其來的沖擊而伸長，被迫立即分離而膨脹。膨脹的結果是使片子快速崩解，而崩解是藥物良好溶出的前提條件。

表2 正交試驗設計與結果

表3 驗證試驗結果

表4 加速穩定性試驗結果（n=3）

直接壓片工藝無濕熱過程，省時節能，操作簡單，生產易控，以此制成的鹽酸頭孢他美酯片質量穩定，適用于工業化生產。

[1]Angehrn P，Hohl P，Then RL.In vitro antibacterial properties of cefetamet and in vivo activity of its orally absorbable ester derivative，cefetamet pivoxil[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis，1989，8：536-543.

[2]俞紹鑫，吳朝倩.鹽酸頭孢他美酯的藥理與臨床應用[J].中國抗生素雜志，2001，26（4）：153-157.

[3]張正艮，周春紅.鹽酸頭孢他美酯片的試制[J].中國醫藥工業雜志，2002，33（5）：231-232.

[4]崔福德.藥劑學[M].第5版.北京：人民衛生出版社，2005：298.

[5]平其能.現代藥劑學[M].北京：中國醫藥科技出版社，1998：352.

[6]高春生，單 利，崔光華，等.粉末直接壓片工藝主要輔料的流動性研究[J]. 科學技術與工程，2004，4（5）：367-369.

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1006－4931(2010）02－0043－02

2009－03－18）