1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脫氧-2-氨基-β-D-葡萄糖的研制

徐 成，崔運啟，歐陽文竹

（黃淮學院 化學化工系，河南 駐馬店 463000）

1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脫氧-2-氨基-β-D-葡萄糖的研制

徐 成，崔運啟，歐陽文竹

（黃淮學院 化學化工系，河南 駐馬店 463000）

分別采用苯甲醛、2,3,4-三甲氧基苯甲醛和 4-甲氧基苯甲醛作為氨基保護基，對氨基葡萄糖衍生物的重要中間體 1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脫氧-2-氨基-β-D-吡喃葡萄糖加以研制．結果顯示，試驗的同等條件下，只有用4-甲氧基苯甲醛保護成功，且效果良好．

D-氨基葡萄糖鹽酸鹽；1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脫氧-2-氨基-β-D-吡喃葡萄糖；研制

D-氨基葡萄糖是我國資源豐富的甲殼素資源的充分降解物，分子量小，易溶于水，性能活潑，具有很強的滲透力和親和力，易透過人體的細胞膜，深入到人體血管、毛細管，改善人體微循環，使人體的生理機能從根本上得到改善和恢復，從而發揮其防病和輔助治病的保健功能．D-氨基葡萄糖及其衍生物表現了重要的生物活性[1]，在醫藥、食品添加劑、日用化工、農業環保[2―5]和功能保健品[6]等方面顯示了廣闊的應用性．

D-氨基葡萄糖分子內有多個反應中心，可制備成種類繁多的相關衍生物．1,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-氨基葡萄糖就是其中一種重要的衍生物，同時，它也是制備多種 D-氨基葡萄糖衍生物的必經中間體[7―9]，本身還是重要的醫藥中間體．對它的合成，主要是以D-氨基葡萄糖鹽酸鹽1為原料，采用分步保護、脫保護的方法，對氨基葡萄糖分子上的多元活化基團進行區域選擇性反應，最終得到目標產物．本文的具體合成方法是：首先在NaOH堿性條件下，分別采用苯甲醛、2,3,4-四甲氧基和4-甲氧基苯甲醛保護氨基，得到氨基被保護的D-氨基葡萄糖2a、2b和2c，再分別將冰醋酸酐與2a、2b、2c在吡啶溶液中反應將羥基保護起來，得到氨基被保護的1,3,4,6-四-O-乙酰基-D-氨基葡萄糖3a、3b、3c；然后將3a、3b、3c溶于丙酮中，水浴加熱回流，往其中加入鹽酸，脫去氨基保護基，從而得到目標物 1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脫氧-2-氨基-β-D-氨基葡萄糖鹽酸鹽4，見圖1．通過苯甲醛、2,3,4-四甲氧基和4-甲氧基苯甲醛保護氨基三種途徑得到目標產物，并找出其中最經濟有效的合成方法，對開發副作用小的糖類藥物方面具有重要意義．

圖1 1,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-氨基葡萄糖合成路線

1 實驗部分

1.1 試劑和儀器

D-氨基葡萄糖鹽酸鹽（浙江金殼生物化學有限公司）經重結晶；其他試劑為分析純．

熔點用WRS-1B數字熔點儀測定；IR光譜用KBr壓片法在PE-2000型FT-IR儀器上測定．

1.2 目標物的制備

對產物 2a、2b、3a、3b的合成實驗均告失敗，可能原因分析見結果與討論部分．

(1)2-脫氧-2-對甲氧基苯甲亞氨基-β-D-葡萄糖 2的合成．把對甲氧基苯甲醛（6 ml，46.4 mmol）加入到不斷攪拌的由氨基葡萄糖鹽酸鹽 1（10.78 g，50.00 mmol）和 1 mol/L的 NaOH溶液（50.0 ml，50 mmol）組成的混合溶液中，劇烈攪拌2 h，抽濾，收集固體物，依次用冰水、乙醇、乙醚 溶液洗滌，在50℃真空中干燥，得白色固體2c．

(2)1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脫氧-2-(對甲氧基亞芐基)亞胺-β-D-葡萄糖3c的合成．將在冰箱中冷凍好的乙酸酐（30.0 g，33.6 mmol）加入到攪拌著的由 2（10.1 g，34 mmol）和吡啶（50.0 ml）組成的懸浮混合物中，保持溫度為0℃，攪拌直至反應物完全溶解．室溫下靜置12 h，將反應液傾倒入100.0 ml冰水中，置放于冰箱中冷卻1 h，過濾分離出最后的固體，用水洗滌后在P2O5干燥器中干燥．在無水乙醇中重結晶，得到白色晶體3c．

(3)目標物 1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脫氧-2-氨基-β-D-葡萄糖4的合成．將3c（10.0 g，21.5 mmol）溶于125 ml丙酮中，不斷攪拌下加熱回流，往其中加入濃鹽酸（1.8 ml，約 22 mmol）．出現大量白色固體產物，繼續攪拌 0.5 h，將反應混合物冷卻到室溫，將150 ml乙醚加入其中，放置于冰箱中讓其充分結晶．抽濾收集固體物質，用乙醚洗滌，然后在五氧化二磷干燥器中干燥，得到白色粉末狀產物，即目標物4．

2 結果與討論

2.1 產物數據

產物2c、3c和4的實驗數據統計如表1所示．由表1熔點數據可見，各產物熔點與文獻值基本相符．另外，各產物的紅外數據也與文獻[10]值一致．這充分說明實驗所得物與實驗設計中產物結構一致．

表1 產物產率與熔點數據表

2.2 合成路線選擇

通常，合成目標物的方法有：(1)先將氨基葡萄糖上的氨基、羥基全部用乙酰基保護起來，然后采用試劑選擇性地脫去氨基上的乙酰基（如翁鹽法等）．該法試劑昂貴、反應條件苛刻、產率低．(2)先將氨基保護起來，在保護其余羥基的基礎上脫去氨基上的保護基團，如鄰苯二甲酸酐法、二乙基乙氧基亞甲基丙二酸法、對甲氧基苯甲醛法、苯甲醛法等[11―13]．前兩者對合成α構型的產物有效，后者是合成β構型產物的最佳方法．(3)直接用硫酸保護氨基，用無水乙酸鈉除脫硫酸，經過兩步反應得到目標產物，即：在濃硫酸存在下，用乙酸酐對氨基葡萄糖直接進行酰化，使之形成 1,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-氨基葡萄糖硫酸鹽，然后再用無水乙酸鈉脫除上面的硫酸．

本論文試圖采用不同醛分別來保護氨基，再用醋酐保護羥基，然后脫去氨基保護基而得到目標產物．但在本次試驗的同等條件下，其結果顯示，只有用對甲氧基苯甲醛法合成目標物是成功順利的，而用相對廉價的苯甲醛和具有更多供電基團取代的 2,3,4-三甲氧基苯甲醛來保護氨基均告失敗．

2.3 實驗成敗分析

(1)苯甲醛保護氨基實驗．實驗過程中，隨著反應的進行，反應體系由無色漸漸變黃，最后變成紅褐色，而無固體產物生成．從這可初步推斷，苯甲醛保護氨基失敗，主要是由于其保護氨基活性太小，而且苯甲醛暴露在空氣中見光易發生質變．要使該反應成功可能需要更為苛刻的反應條件，比如充入保護氣使反應在無氧條件下進行等．

(2)2,3,4-三甲氧基苯甲醛保護氨基實驗．2,3,4-三甲氧基苯甲醛具有3個供電基團，理論上可以提高其保護氨基的活性，但實驗失敗了．在實驗過程中，根本就沒見反應體系現象的變化，反應體系顏色始終呈現的是原料原有顏色．由此，可以推斷反應根本沒有發生，這可從表1數據加以證明．實驗失敗原因可能是，2,3,4-三甲氧基苯甲醛空間位阻太大，抵消甚至超越了其供電基團帶來的活性提高，致使其不容易保護氨基，從而導致實驗失敗．

(3)對甲氧基苯甲醛保護氨基實驗．采用對甲氧基苯甲醛保護氨基的實驗非常順利，且產率很高．原因可能是，對甲氧基苯甲醛的供電基團保護氨基的活性較大，而且其取代基在對位又不造成空間位阻．

2.4 部分實驗條件的探究

在目標產物生成的最后一步即氨基脫保護中，由于產物溶于水，采用直接滴加濃鹽酸（而不是某一濃度的鹽酸）方式可減少目標物溶解在水中的損失，從而使產率更高．

3 結論

(1)何新益等人用苯甲醛保護氨基成功制備了1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脫氧-2-氨基-β-D-氨基葡萄糖鹽酸鹽 4，但本文按其法合成并沒取得成功，即使在本文實驗條件下也沒成功制得．因此推測，通過該途徑成功制備4可能對試劑純度或是對反應條件的要求會更為苛刻．

(2)用2,3,4-三甲氧基苯甲醛保護氨基合成4未見報道過，本文實驗也未獲得成功．

(3)本文用對甲氧基苯甲醛保護氨基制備 4的實驗非常成功的，反應不但條件溫和，而且產率也高．只是目前若以該方法來工業化生產醫藥中間體 4，成本略顯昂貴．

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〔責任編輯 牛建兵〕

Study on the Preparation of 1,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-deoxy-2-amido-β-D-Glucopyranose

XU Cheng,CUI Yun-qi,OU-YANG Wen-zhu
(Huanghuai University,Zhumadian Henan 463000,China)

Benzaldehyde,2,3,4-Trimethoxybenzaldehyde and 4-methyl benzaldehyde are separately used here as protecting group for amino group on D-glucosamine to prepare 1,3,4,6-tetra-O-acetyl -2-deoxy-2-amido-β-D-glucopyranose. The result shows,in the same experimental conditions,only 4-methyl benzaldehyde protects amino group successfully and effectively.

D-glucosamine hydrochloride; 1,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-deoxy-2-amido-β-D-glucopyra nose; preparation; develop

O624

A

1006-5261(2010)05-0012-03

2010-03-14

河南省科技廳科技攻關計劃項目（0624270024）

徐成（1981―），男，山人淄博人，助教．