吡氟乙草靈的合成研究進展

馬世營

(泰山學(xué)院化學(xué)與環(huán)境科學(xué)系,山東泰安 271021)

吡氟乙草靈的合成研究進展

馬世營

(泰山學(xué)院化學(xué)與環(huán)境科學(xué)系,山東泰安 271021)

本文介紹了近年來合成吡氟乙草靈的方法,著重介紹了重要光學(xué)中間體2-(4-羥基)苯氧基丙酸的合成方法.

吡氟乙草靈;2-(4-羥基)苯氧基丙酸;不對稱合成;生物轉(zhuǎn)化

0 引言

吡氟乙草靈(Haloxyfop-m ethy l)(圖1)是美國陶氏益農(nóng)公司研制并生產(chǎn)的一種芳氧苯氧丙酸類除草劑,商品名為高效蓋草能.該藥劑是內(nèi)吸傳導(dǎo)型除草劑,由葉片、莖稈和根系吸收,在植物體內(nèi)抑制脂肪酸的生物合成,使細胞生長、分裂停止,細胞膜等合脂結(jié)構(gòu)破壞而導(dǎo)致雜草死亡.十多年來的生產(chǎn)推廣應(yīng)用表明,吡氟乙草靈能廣泛應(yīng)用于多種闊葉作物防除一年生和多年生禾本科雜草,特別是能防除大齡禾本科草,對作物高度安全.吡氟乙草靈分子中有一個手性中心,經(jīng)過實驗證明R構(gòu)型的有藥效,而S構(gòu)型沒有藥效.從環(huán)境保護和資源利用的角度來說,使用純右旋體的農(nóng)藥,使用的劑量就會降低一半,這樣總的使用量也會減少,對保護環(huán)境是有益的.

圖1 吡氟乙草靈(Haloxyfop(R)-m ethyl)

從近幾年的文獻來看,吡氟乙草靈的合成或是利用化學(xué)方法合成消旋體,然后用化學(xué)或生物的方法拆分得到單一對映體;或是直接利用不對稱合成的方法,首先是合成有光學(xué)活性的中間體R構(gòu)型的2-(4-羥基)苯氧基丙酸或其甲酯,然后再與鹵代芳烴反應(yīng)制得.下面首先介紹中間體2-(4-羥基)苯氧基丙酸的幾種合成方法.

1 2-(4-羥基)苯氧基丙酸的合成

2-(4-羥基)苯氧基丙酸或其甲酯的合成主要有化學(xué)合成法和生物轉(zhuǎn)化法.化學(xué)合成法合成的是消旋體,要得到單一對映體純的產(chǎn)物,需要對其拆分.而生物轉(zhuǎn)化法,一般是由有專一立體選擇性酶或微生物催化的.酶催化反應(yīng)相對化學(xué)合成法來說,立體專一性更高,往往能夠得到單一對映體純的產(chǎn)物.下面分別從化學(xué)合成和生物催化合成兩個方面來介紹2-(4-羥基)苯氧基丙酸的合成.

1.1 化學(xué)合成法

化學(xué)合成2-(4-羥基)苯氧基丙酸的方法是用光學(xué)活性的α-鹵代丙酸和對苯二酚在堿性溶液中縮合,而對于其羧酸酯的合成,一般是用α-鹵代丙酸酯與對苯二酚在堿存在的DM SO溶液中反應(yīng)制得.對于這兩種合成方法,不可避免的是對苯二酚的兩個羥基容易發(fā)生二烷基化反應(yīng),從而降低了主產(chǎn)物的收率,而且對后來的分離和純化帶來了麻煩.

Fu jinam a等[1]從反應(yīng)產(chǎn)物溶解度的不同入手,調(diào)節(jié)反應(yīng)條件,找到了一種產(chǎn)率高,而且立體選擇性又好的制備方法.用有光學(xué)活性的氯代或溴代L-α-鹵代丙酸的堿金屬鹽和對苯二酚的堿金屬鹽在NaOH的水溶液中反應(yīng),然后過濾酸化萃取,得到D-2-(4-羥基)苯氧基丙酸.此反應(yīng)的關(guān)鍵是在反應(yīng)的過程中控制反應(yīng)條件使D-2-(4-羥基)苯氧基丙酸的二鈉鹽沉淀出來.沉淀用鹽酸酸化,然后用甲基異丁基酮萃取D-2-(4-羥基)苯氧基丙酸,然后酯化得到D-2-(4-羥基)苯氧基丙酸酯,酯化的過程中不發(fā)生消旋化反應(yīng),最后e.e.值為93%(圖2).此方法有很高的立體選擇性得益于反映條件中水和對苯二酚的比率,限制了二取代物的生成和消旋化反應(yīng).但是此反應(yīng)產(chǎn)物的分離和純化在工業(yè)中實現(xiàn)是比較困難的.M oyne等[2]在以上反應(yīng)的基礎(chǔ)上對反應(yīng)和分離純化進行了改進,特別是從反應(yīng)后的混合物中提取純產(chǎn)物的方法,使制備D-2-(4-羥基)苯氧基丙酸的方法更成熟.

圖2 以對苯二酚為原料合成2-(4-羥基)苯氧基丙酸

由于上文提到的方法存在副產(chǎn)物多,原料利用低等缺點.Hashiba等[3]用一種新的方法合成D-2-(4-羥基)苯氧基丙酸.以對羥基苯甲醛為原料,先與光學(xué)活性的L-α-鹵代丙酸酯反應(yīng),然后通過Baeyer-V illiger氧化,再水解得到產(chǎn)物(圖3).在反應(yīng)的整個過程中不會發(fā)生消旋化,光學(xué)產(chǎn)率很高.而Siegel等[4]用D-2-苯基丙酸或其酯為原料,與酰氯經(jīng)過Friedel-Crafts酰基化反應(yīng),然后再用有機過氧酸氧化,水解制得D-2-(4-羥基)苯氧基丙酸或其酯.這種合成方法的優(yōu)點是在反應(yīng)的過程中,光學(xué)活性的中間產(chǎn)物不會發(fā)生消旋化作用,缺點是步驟較多,形成的副產(chǎn)物多,這樣就增加了后處理工作.

圖3 以對羥基苯甲醛為原料合成2-(4-羥基)苯氧基丙酸

1.2 生物催化合成法

由于化學(xué)方法合成副產(chǎn)物多,以及分離純化比較困難.生物催化反應(yīng)條件溫和、環(huán)境友好、高效率和高選擇性.因此,生物轉(zhuǎn)化的手性合成近年來的研究較多.生物轉(zhuǎn)化的手性合成是利用酶或有機體催化無手性、潛手性化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭中援a(chǎn)物的過程.在生物催化中常用的有機體是微生物,其本質(zhì)是利用微生物體內(nèi)的酶催化非天然有機化合物的生物轉(zhuǎn)化.

Cooper等[5]利用從含腐殖質(zhì)的土壤中篩選出的黑曲霉(A sperdillus niger)發(fā)酵法催化氧化(R)-2 -苯氧基丙酸,氧化反應(yīng)只發(fā)生在苯基的對位,有很高的立體選擇性.另一種方法是消旋體的生物拆分,化學(xué)方法合成2-(4-羥基)苯氧基丙酸的消旋體,然后酯化,利用脂肪酶選擇性的水解,得到單一對映體的產(chǎn)物.M ichael等[6]用皺落假絲酵母菌(Candida rugosa)脂肪酶水解(RS)-2-(4-羥基)苯氧基丙酸甲酯,當用甲苯作溶劑,轉(zhuǎn)化率為31%～38%時,e.e.值為88%～99%.

2 吡氟乙草靈的合成方法

最早報道合成右旋吡氟乙草靈的方法是用有光學(xué)活性的2位取代的丙酸酯與4-(2,3-二氯-5 -三氟甲基)-2-吡啶氧基苯酚在堿性條件下發(fā)生親核反應(yīng)來制備[7].但是這種方法最大的缺點就是反應(yīng)的過程中發(fā)生消旋化作用,導(dǎo)致產(chǎn)物光學(xué)收率不高.為了克服這個缺點,Kershner等[8]改進實驗,用光學(xué)活性的2-(4-羥基)苯氧基丙酸鈉鹽代替其酯,與2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶在堿性條件下反應(yīng),可以有效的降低反應(yīng)中的消旋化反應(yīng)(圖4).

圖4 吡氟乙草靈的合成方法

另一種方法是用生物轉(zhuǎn)化的方法制備R構(gòu)型的對映體.Bew ick[9]用紅球菌屬(Rhodococcus sp) NC IB11880等幾種微生物作為催化劑,利用它們能把S構(gòu)型的對映體轉(zhuǎn)化為R構(gòu)型對映體的特性,生物催化制備單一對映體.經(jīng)過三天的培養(yǎng),轉(zhuǎn)化率可達100%.

3 結(jié)束語

受環(huán)境保護的影響,未來的合成方法的研究,不僅要考慮化學(xué)反應(yīng)的可行性,是否可用于工業(yè)生產(chǎn),更重要的是考慮是否對環(huán)境產(chǎn)生負面影響.從這方面考慮,利用微生物轉(zhuǎn)化的方法具有很廣闊的前景,也是今后發(fā)展的主要方向.

[1]Fu jinam a,et al.Process fo r p reparing op tically ac tive 2-(4-hyd roxy-phenoxy)p rop ionic acid com pounds[P].US:4625053,1986-11-25.

[2]M oyne,C luir.Process for the p reparation and purification ofD-hydroxyphenoxyp rop ionic acid[P].US:4981998,1991-01-01.

[3]Hashibsa,et al.Process fo r p roducing 2-(4-hyd roxyphenoxy)p rop ionate deriva tives[P].US:4537984,1985-08-27.

[4]Siegel,etal.Preparation ofm ixtureof(R)-and(S)-2-(4-alkanoylphenoxy)-or(R)-and(S)-2-(4-aroylphenoxy)p ronionic esters[P].US:5801272,1998-09-01.

[5]Copper,et al.Prepa ration of 2-(4-hyd roxyphenoxy)p rop ionic acid by ferm en tation[P].US:5296363,1994-03-22.

[6]M ichael JB,John PH,Kenneth C F,etal.Emzym atic resolu tion of(R,S)-2-(4-hydroxyphenoxy)p rop ionic acid[J].Enzym eM icrob Technol,1990,12(8):577-583.

[7]Takahashi,eta l.Herbicidal compound,herbicidal composition con tain ing the sam e,andm ethod of use thereof[P].US:4046553,1977-09-06.

[8]Kershner,etal.Process for them inim ization of racem ization in the p reparation ofop tically active((aryloxy)phenoxy)p rop ionate herbicides[P].US:4897481,1990-01-30.

[9]Bew ick.Process forp roducing op tically active aryloxyp rop ionic acid and derivatives thereof usefulas herbicides[P].US:4565782,1986 -01-21.

Progress in Syn thesisof Ha loxyfop-m ethyl

MA Shi-ying
(Departm en tof Chem istry and Environm ental Science,Taishan University,Tai’an,271021,China)

The asymm etric synthesisof haloxyfop-m ethyl is reviewed in thispaper.The synthesisof the important interm ediate 2-(4-hyd roxyphenoxy)p rop ionic acid is emphasized.

haloxyfop-m ethyl;2-(4-hyd roxyphenoxy)p rop ionic acid;asymm etric synthesis;biotransform ation

TQ457

A

1672-2590(2010)03-0096-03

2010-04-09

泰山學(xué)院人才引進項目(Y07-2-14)

馬世營(1979-),男,山東臨沂人,泰山學(xué)院化學(xué)與環(huán)境科學(xué)系講師.