胰島素增敏劑聯合來曲唑治療多囊卵巢綜合征84例

谷保霞，張翠蓮，李杭生

河南省人民醫院生殖中心鄭州450003

胰島素增敏劑聯合來曲唑治療多囊卵巢綜合征84例

谷保霞，張翠蓮，李杭生

河南省人民醫院生殖中心鄭州450003

胰島素增敏劑;來曲唑;多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，P-COS)是發生于生育期婦女最常見的一種生殖內分泌疾病，發生率為5% ～10%［1］，常常引起不排卵或稀發排卵，進而引起不孕，因此促排卵是治療PCOS不孕的重要一環。克羅米芬是用于PCOS促排卵的一線治療藥物，但是20% ～25%的PCOS患者存在克羅米芬抵抗［2］，對于此類患者直接進行二線方案人絕經期促性腺素(human menopausal gonadotropin，HMG)促排卵有較高的多胎妊娠和卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)發生的風險。作者對克羅米芬抵抗患者應用胰島素增敏劑二甲雙胍［3］和口服避孕藥進行預處理，然后應用來曲唑(letrozole，LE)進行促排卵治療，獲得了較好療效，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2008年6月至2009年6月在河南省人民醫院生殖中心接受促排卵治療的84例PCOS不孕患者，均在外院接受過3個周期以上克羅米芬促排卵治療失敗。PCOS的診斷參考Rotterdam標準［4］。患者均經輸卵管造影證實輸卵管通暢，無生殖系統器質性病變，男方精液檢查無異常。該研究經醫院倫理委員會批準，所有對象均知情同意。

1.2 治療方法 ①預處理:給予口服避孕藥媽富隆或 Diane-35，同時給予二甲雙胍1.0 ～1.5 g/d，連用3個周期。②促排卵:采用STATA編制隨機分組程序，將84例患者隨機分為2組，試驗組43例，對照組41例。試驗組在月經周期第3～7天口服LE 2.5 mg/d，共5 d;對照組從月經周期第5天開始，采用低劑量遞增法肌內注射 HMG，37.5～75.0 U/d起步，共給藥7～12 d。③卵泡監測:月經周期第10天開始每天應用陰道超聲監測卵泡發育，當最大卵泡直徑≥18 mm時，肌內注射絨毛膜促性腺激素(HCG)10 000 IU誘發排卵，指導同房，患者在HCG注射后72 h經超聲觀察卵泡是否破裂。所有患者在排卵后給予肌內注射黃體酮20 mg/d，共14 d。排卵后第14天測血清β-HCG。排卵后第30天陰道超聲觀察到胎心搏動為臨床妊娠。

1.3 統計學處理 采用SPSS 11.0進行統計分析。試驗組和對照組HCG日子宮內膜厚度和成熟卵泡數經正態性和方差齊性檢驗，符合正態分布且總體方差齊，采用兩獨立樣本t檢驗;2組單卵排卵率、周期妊娠率、OHSS及多胎妊娠率的比較，采用χ2檢驗或確切概率法。檢驗水準α=0.05。

1.4 結果 2組HCG日子宮內膜厚度及排卵、妊娠情況的比較見表1。

表1 2組HCG日子宮內膜厚度及排卵、妊娠情況的比較

2 討論

PCOS是常見的婦科內分泌疾病，其主要特點為高雄激素血癥、胰島素抵抗、黃體生成素(LH)增高及雌酮與雌二醇比例倒置等，患者常表現為閉經或月經稀發、肥胖、無排卵和不孕。復方口服避孕藥通過抑制下丘腦垂體直接抑制卵泡刺激素(FSH)和LH的分泌，并使性激素結合蛋白增加，使體內游離雄激素減少;同時LH的下降又可使卵巢產生雄激素減少，使血中雄激素總量下降。復方口服避孕藥治療還可以使無排卵型的子宮內膜規律性地脫落，為誘發排卵和妊娠做好準備。二甲雙胍為臨床最常用的胰島素增敏劑，曾經廣泛應用于PCOS的一線治療，但是兩個大型隨機雙盲對照研究結果［3，5］提示其與克羅米芬聯合應用對于新診斷的PCOS患者并沒有降低早孕期流產率和增加活產率的作用，但對于克羅米芬抵抗的患者二甲雙胍的應用仍然是有益的。

LE為第3代口服選擇性非甾體類芳香化酶抑制劑，可與內源性底物競爭芳香化酶的活性位點，選擇性抑制雌激素的生物合成，有效地阻斷雄烯二酮(A2)及睪酮向雌激素的轉化。月經早期服用LE可減少雄激素向雌激素的轉化，在中樞降低雌激素水平，解除其對下丘腦/垂體的負反饋抑制，促使內源性促性腺激素分泌增多，促進卵泡成熟和排卵;同時并不影響其他甾體激素生物合成;其半衰期短，僅為42～45 h，到卵泡發育后期，其降低雌激素水平的作用明顯減弱［6］，而在治療周期中負反饋機制仍然存在，使多個卵泡發育的機會減少，減少了多胎妊娠的發生。另外，由于LE不會阻斷雌激素受體，因此對宮頸黏液和子宮內膜的影響小。研究中試驗組HCG日子宮內膜厚度均＞8 mm，與對照組相比差異無統計學意義，與Chen等［7］結論相似;成熟卵泡數明顯少于對照組，單卵排卵率高于對照組，周期妊娠率與對照組相比差異無統計學意義。

并發癥也是對PCOS患者促排卵安全性評價的重要標準之一，OHSS和多胎妊娠是其中較為嚴重的并發癥，試驗組無OHSS和多胎妊娠的發生，可能與試驗組單卵泡成熟率高有關。

總之，對于克羅米芬抵抗的患者先進行復方口服避孕藥和二甲雙胍的聯合預處理，之后再進行LE促排卵可以有較好的療效。目前資料也提示卵泡早期短期應用LE不會增加胎兒的畸形率，也不會影響胚胎的生長發育，但是由于其應用于促排卵治療的時間只有十多年［8］，對其安全性的評價還需要擴大樣本量、改進研究方法進行進一步的研究證實。

［1］ThessalonikiESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group.Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome［J］.Hum Reprod，2008，23(3):462

［2］李紅真，喬杰，甄秀梅.重新評價克羅米芬在促排卵治療中的作用［J］.生殖醫學雜志，2008，17(6):428

［3］Legro RS，Barnhart HX，Schlaff WD，et al.Clomiphene，metformin，or both for infertility in the polycystic ovary syndrome［J］.N Engl J Med，2007，356(6):551

［4］Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group.Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome(PCOS)［J］.Hum Reprod，2004，19(1):41

［5］Moll E，Bossuyt PM，Korevaar JC，et al.Effect of clomifene citrate plus metformin and clomifene citrate plus placebo on induction of ovulation in women with newly diagnosed polycystic ovary syndrome:randomised double blind clinical trial［J］.BMJ，2006，332(7 556):1 485

［6］Noriega-Portella L，Noriega-Hoces L，Delgado A，et al.Effect of letrozole at 2.5 mg or 5.0 mg/day on ovarian stimulation with gonadotropins in women undergoing intrauterineinsemination［J］.Fertil Steril，2008，90(5):1 818

［7］Chen ZJ，Shi YH，Li Y，et al.Clinical analysis of assistant treatment proposals for infertile women with polycystic ovary syndrome［J］.Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi，2008，43(8):571

［8］郭鵲暉，鄭志群.來曲唑的促排卵及胚胎毒性的研究進展［J］.生殖與避孕，2009，29(2):120

(2010-02-09收稿 責任編輯王 曼)