實驗性糖尿病心肌病大鼠模型建立及心臟功能和結構相關性分析

董世芬，洪纓，孫建寧，郝穎智，于海食

(北京中醫藥大學中藥學院中藥藥理系，北京 100102)

實驗性糖尿病心肌病大鼠模型建立及心臟功能和結構相關性分析

董世芬，洪纓，孫建寧，郝穎智，于海食

(北京中醫藥大學中藥學院中藥藥理系，北京 100102)

目的 建立實驗性糖尿病心肌病大鼠模型，觀察心功能和結構變化，初步分析心臟功能和結構指標相關性。方法 雄性Wistar大鼠隨機分為正常對照組、高糖高脂膳食組和糖尿病心肌病模型組，采用高糖高脂膳食12周負荷一次性小劑量STZ腹腔注射建立糖尿病心肌病模型，觀察各組動物心臟功能、心臟重量和心重指數、左心室形態和膠原含量等的變化。結果 (1)與正常對照組比較，糖尿病心肌病模型組大鼠左心室舒張末壓(LVEDP)和最大舒張速率(－dp/dtmax)值顯著升高(P＜0.05)，心率(HR)、左心室收縮壓(LVSP)、左心室最大收縮速率(+dp/dtmax)、每搏輸出量(SV)和心排量(CO)明顯降低(P＜0.05);全心重指數(HW/BW)和左心室重量指數(LVW/BW)明顯升高(P＜0.01);常規HE染色顯示心肌細胞排列紊亂，心肌細胞肥大，細胞核邊緣不清等，室間隔和左心室壁厚度明顯增加(P＜0.001，P＜0.05);心肌膠原含量明顯增加(P＜0.05)。(2)大鼠心臟功能參數 ±dp/dtmax和CO值分別與結構參數HW/BW和LVW/BW呈現明顯的相關性(P＜0.01或 P＜0.05)。結論 大鼠高糖高脂膳食喂養負荷小劑量STZ一次性腹腔注射，可造成心臟舒張和收縮功能紊亂以及心肌結構重塑，心臟功能與結構變化呈顯著相關性，可復制實驗性糖尿病心肌病模型。

實驗性糖尿病心肌病;心臟功能;心臟結構;相關性分析;大鼠

1972年Rubler等［1］對糖尿病患者解剖時發現心肌內出現小血管管腔狹窄、管壁增厚以及間質彌漫性纖維化等病變，在排除酒精、高血壓、冠狀動脈病變等的情況下提出了糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DC)概念。臨床和實驗研究均證實，DC發生于糖尿病早期，病變心臟首先出現單純性的心肌細胞結構變化或者伴隨左心室容積、室壁厚度及重量增加，舒張功能下降;隨病程發展，心肌細胞出現凋亡、壞死、肥大和纖維化加重，心臟收縮、舒張及射血功能出現明顯障礙，最終可能引發心肌缺血和心衰，成為糖尿病患者的重要致死原因之一［2，3］。導致DC發生的病理機制復雜，一般認為與高血糖狀態、胰島素抵抗、脂肪酸含量升高、晚期糖基化終末產物(AGEs)積聚、氧化應激損傷(ROS)、多聚ADP核糖聚合酶(PARP)和蛋白激酶C(PKC)過度激活、Ca2+穩態失衡、低氧誘發因子－1(HIF－1)和血管內皮生長因子(VEGF)下降等有關，除此之外腎素－血管緊張素－醛固酮系統和激肽釋放酶－激肽系統也參與到DC疾病發生發展過程［4］。

本研究擬用高糖高脂飼料負荷小劑量鏈脲佐菌素復制類似臨床DC病變的大鼠模型，觀察病變模型動物心臟功能和結構的變化，并通過統計分析初步探討此種方法造成的心臟功能損傷與結構重塑之間的相關性，以期為研究DC病變的病理機制和表現形式以及相關藥物的開發提供實驗依據。

1 材料和方法

1.1 藥品與試劑

高糖高脂飼料(20%蔗糖、10%豬油、2.5%膽固醇、1%膽鹽和66.5%基礎飼料)，北京科澳協力飼料有限公司提供［SCXK(京)2005－2007］;鏈脲佐菌素(streptozotocin，STZ)，Sigma公司(美國)提供;檸檬酸，檸檬酸三鈉，北京化工廠產品;羥脯氨酸試劑盒，南京建成生物工程研究所提供。

1.2 主要實驗儀器

Ohaus天平:TP200型，美國 Ohaus;One Touch Ultra穩豪系列血糖儀，試紙批號 287695，LifeScan Inc.;離心機:Heraeus Instruments，Kendro Laboratory Products，德國;紫外分光光度 計:Agilent 8453，Agilent Techologies，德國;多道生物信號分析系統:Biopac System MP150，Biopac System，Inc. 美國;Nikon生物顯微鏡(配有偏振光濾光片)，日本;Image－ProPlus 5.0專業圖像分析軟件，美國。

1.3 實驗動物分組及處理

SPF級 Wistar大鼠，雄性，45只，體質量 180～200 g，來源于北京維通利華實驗動物技術有限公司【SCXK(京)2007－0001】，按照實驗動物使用的 3R原則給予人道關懷。大鼠于室溫22～25℃，相對濕度65%，12 h明暗交替環境中適應一周后進入實驗。動物按體重隨機分為3組，正常對照組(n=15)、高糖高脂膳食組(n=15)和糖尿病心肌病模型組(n=15)。正常對照組和高糖高脂膳食組大鼠分別喂飼普通飼料和高糖高脂飼料12周。糖尿病心肌病模型組大鼠喂飼高糖高脂飼料6周后，按30 mg/kg劑量一次性腹腔注射(i.p.)STZ(pH=4.5，4℃配制，隨配隨用;另外2組動物 i.p.同體積檸檬酸鹽緩沖液)，72 h后尾靜脈取血測空腹血糖，大于7.77 mmol/L者入選實驗研究(12只，另外3只剔除)，繼續喂養高糖高脂飼料6周至實驗結束。所有動物均自由飲水，實驗過程中未出現動物死亡情況。

1.5 心功能測定

實驗至13周，大鼠稱重，按35 mg/kg劑量i.p.戊巴比妥鈉溶液麻醉，仰位固定。將Biopac SystemMP150生物采集器的心電圖和心排量針式電極按照要求插入大鼠四肢皮下，固定阻抗電極間的距離，固定聽診器于大鼠心臟二尖瓣搏動最強處，采集心電圖、容積阻抗圖和心音圖，測心率(HR)，計算得到每搏輸出量(SV)和心排量(CO)。

心排量測定完畢后，隔日禁食12h，大鼠稱重，同上麻醉固定，分離右頸總動脈，將20G靜脈套管由頸總動脈插管至左心室，連接生物信號記錄儀記錄左心室收縮壓(LVSP)、左心室舒張末期壓力(LVEDP)、左心室最大收縮/舒張速率(±dp/dtmax)。

1.6 心臟重量及心重指數測定

心功能測定完畢后，取大鼠心臟，生理鹽水清洗后，濾紙吸取殘留血液，剪去血管等，稱量全心重量，然后剪去心房和右心室，稱取左心室重量，計算全心重指數(全心重/體重，HW/BW)和左心室重量指數(左心室重量/體重，LVW/BW)。

1.7 左心室形態學觀察

心臟稱重結束后，于左心室赤道面橫切，取適量心肌組織，加10倍量甲醛固定，石蠟包埋，切片，厚度4 μm，常規 HE染色。顯微鏡下觀察左心室形態，用Image－ProPlus5.0專業圖像分析軟件測定左心室前壁和室間隔厚度。每組3～4只動物，每只動物觀察2張切片，取平均值。

1.8 左心室膠原含量測定

取約0.1 g左心室組織，按試劑盒要求測定樣品中羥脯氨酸含量，按照膠原中羥輔氨酸含量13.4%比例，膠原含量以羥輔氨酸 ×7.46計算，以μg/mg組織表示。

1.9 統計學處理

用SPSS17.0中one－way ANOVA對實驗數據進行t檢驗統計分析，結果用用±s表示，用Pearson correlation對心功能和心臟結構指標進行相關性分析，P＜0.05認為是有統計學意義。

2 結果

2.1 大鼠心功能測定

與正常對照組相比，高糖脂膳食組LVEDP值升高(P＜0.05)，其余指標均沒有明顯變化(P＞0.05)，心臟功能改變較溫和;糖尿病心肌病模型組大鼠HR、LVSP、+dp/dtmax、SV和CO指標明顯降低(P＜0.05)，同時 LVEDP和－dp/dtmax值升高(P ＜0.05)，大鼠心臟收縮和舒張功能出現明顯障礙，心排量下降，結果見表1。

表1 高糖高脂膳食并STZ對大鼠心臟功能的影響(±s)Tab.1The effect of high fat－high sucrose diet and streptozotocin on cardiac function in the rats(±s)

表1 高糖高脂膳食并STZ對大鼠心臟功能的影響(±s)Tab.1The effect of high fat－high sucrose diet and streptozotocin on cardiac function in the rats(±s)

注:與正常對照組相比，* P＜0.05Note:* P ＜0.05，vs.control group

組別Group心率HR(n)左心室收縮壓LVSP(mmHg)左心室舒張末壓LVEDP(mmHg)最大收縮速率+dp/dtmax(mmHg/s)最大舒張速率－dp/dtmax(mmHg/s)每搏輸出量SV(mL)心排量CO(mL/min)正常對照組Control(n=15) 396±42 150±18 －11.6±6.8 11190±2285 －8777±1698 0.038±0.008 15.0±3.5高糖高脂膳食組HSF(n=15) 404±46 155±16 －6.5±3.4* 11086±2806 －9180±2456 0.034±0.013 14.2±4.4糖尿病心肌病模型組DC(n=12) 322±39* 123±16* －6.4±2.0* 6130±1633* －5478±1755* 0.0263±0.008* 9.4±2.6*

2.2 高糖高脂膳食并STZ對大鼠心臟重量和心重指數的影響

大鼠給予高糖高脂膳食并注射 STZ后，體重、全心重量以及左心室重量明顯下降(P＜0.01或P＜0.001)，但是全心重指數和左心室肥厚指數明顯增加(P＜0.01)，高糖高脂膳食組大鼠均未有明顯變化，見表2。

2.3 高糖高脂膳食并STZ對大鼠左心室形態的影響

光鏡下觀察左心室縱切片HE染色結果顯示，正常對照組大鼠心肌細胞排列緊密，細胞核清晰可見，心肌細胞間有閏盤;高糖高脂組大鼠心肌細胞出現輕微肥大，但未見明顯的病理變化;糖尿病心肌病模型組大鼠可見明顯的心肌纖維排列紊亂、斷裂，心肌細胞肥大，細胞核邊緣不清，融合，甚至消失。見圖1(封二)。

與正常對照組比較，高糖高脂膳食組大鼠室間隔厚度明顯增加(P＜0.01)，但左心室壁厚度沒有明顯改變(P＞0.05);糖尿病心肌病模型組大鼠室間隔和左心室壁厚度均明顯增加(P＜0.001，P＜0.05)，結果見表 3。

表2 高糖高脂膳食并STZ對大鼠心臟重量和心重指數的影響(±s)Tab.2The effect of high fat－high sucrose diet and streptozotocin on heart weight，HW/BW and LVW/BW ratios in the rats(±s)

表2 高糖高脂膳食并STZ對大鼠心臟重量和心重指數的影響(±s)Tab.2The effect of high fat－high sucrose diet and streptozotocin on heart weight，HW/BW and LVW/BW ratios in the rats(±s)

注:與正常對照組相比，**P＜0.01，***P＜0.001Note:**P ＜0.01，***P ＜0.001，vs.control group

高糖高脂膳食組HSF(n=15) 476±53 1.20±0.16 0.91±0.13 0.0025±0.0002 0.0019±0.0001組別Group體重Body weight(g)全心重量Heart weight(g)左心室重量Left ventricular weight(g)全心重指數HW/BW左心室重量指數LVW/BW正常對照組Control(n=15) 448±28 1.22±0.10 0.92±0.08 0.0027±0.0002 0.0020±0.0001糖尿病心肌病模型組DC(n=12) 373±21*** 1.10±0.10** 0.83±0.07** 0.0030±0.0002** 0.0022±0.0002**

表3 高糖高脂膳食并STZ對大鼠室間隔厚度和左心室壁厚度的影響(±s)Tab.3 The effect of high fat－high sucrose diet and streptozotocin on interventricular septal thickness and left ventricular wall thickness in the rats(±s)

表3 高糖高脂膳食并STZ對大鼠室間隔厚度和左心室壁厚度的影響(±s)Tab.3 The effect of high fat－high sucrose diet and streptozotocin on interventricular septal thickness and left ventricular wall thickness in the rats(±s)

注:與正常對照組相比，*P ＜0.05，**P ＜0.01，***P＜0.001Note:*P ＜0.05，**P ＜0.01，***P ＜0.001，vs.control group

正常對照組Control(n=15)1.038±0.109 2.298±0.429高糖高脂膳食組HSF(n=15) 1.522±0.147** 1.927±0.538糖尿病心肌病模型組DC(n=12) 1.870±0.472*** 3.064±1.118*組別Group室間隔厚度Interventricular septal thickness(mm)左心室壁厚度Left ventricular wall thickness(mm)

2.4 心臟膠原含量測定

與正常對照組比較，糖尿病心肌病模型組大鼠心臟膠原含量明顯增加(P＜0.05)，高糖高脂膳食組沒有明顯改變。見圖2。

注:與正常對照組相比，*P＜0.05圖2 高糖高脂膳食并STZ對大鼠心臟膠原含量的影響Note:*P ＜0.05，vs.control groupFig.2 The effect of high fat－high sucrose diet with STZ injection on cardiac collagen content in the rats

2.5 心臟功能和結構相關性分析

采用Pearson相關分析，對各組動物心功能和結構指標作相關性檢驗，結果發現表征收縮功能的指標 +dp/dtmax與 HW/BW(r=－0.540，P ＜0.01)和LVW/BW(r=－0.532，P＜0.01)都呈明顯的負相關，表征舒張功能的指標－dp/dtmax與HW/BW(r=0.545，P ＜0.01)和 LVW/BW(r=0.443，P ＜0.05)呈明顯的正相關，心排量(CO)與 LVW/BW(r=－0.386，P＜0.05)呈明顯的負相關，結果見圖3。

3 討論

實驗室常用的DC動物模型包括轉基因動物(如db/db糖尿病小鼠、ob/ob肥胖小鼠、CIRKO小鼠、IRS－1 KO 小鼠、Zucker糖尿病肥胖大鼠等)、單純高脂飼料喂養或者單純化學試劑誘導(STZ、四氧嘧啶)等。本研究采用高糖高脂膳食喂養負荷STZ誘導，高糖高脂膳食可以一方面誘導胰島素抵抗狀態，另一方面增加外源性的脂肪供給，并負荷小劑量STZ部分破壞胰島細胞功能，已被證明可以保持持續的高血糖狀態和造成糖脂代謝的紊亂，類似臨床2型糖尿病患者，并且有建立周期短、死亡率低等優點［5］。本實驗也證實，高糖高脂膳食喂養負荷 STZ誘導的糖尿病大鼠血糖值保持了穩定的高水平狀態，在心功能測定時間窗下，空腹血糖(FBG)值為(18.8±5.6)mmol/L，明顯高于正常對照組(3.6±0.3)mmol/L和單純高糖高脂膳食大鼠(4.0±0.2)mmol/L(P＜0.001)。

外周和心臟糖脂代謝紊亂是糖尿病心臟結構和功能紊亂的重要誘因。高血糖可導致心臟I型和III型膠原沉積誘發心肌間質纖維化;高血糖引發氧化應激可提高AGEs含量和 RAGE表達，激活 NF－κB，導致調控心臟 α－重鏈肌球蛋白(α－myosin heavychain，α－MHC)轉化為 β－MHC 的基因表達，改變心肌的收縮能力;同時AGEs積聚，還可改變結構蛋白升高心肌硬度［6，7］。而心臟能量利用轉換導致脂肪酸底物含量、轉運和氧化率增高，葡萄糖的利用率下降，心臟耗氧量和做功能力的下降，加重心肌病的損害［8］。

圖3 大鼠心臟功能和結構相關性分析Fig.3 Pearson correlation analysis of cardiac functional and structural parameters in the rats

糖尿病心肌病變早期心臟功能障礙以舒張功能異常為主，表現為左心室舒張和被動充盈受損［9，10］，最終可發展為心衰(可不伴隨射血分數的改變)。組織多普勒成像是檢測心衰不伴隨射血分數變化患者左右心室長軸局部收縮功能的常用手段，用于判斷射血分數預后情況，有臨床研究顯示對于DC舒張功能紊亂的患者檢測結果僅顯示出輕度的收縮功能障礙，這可能與 DC 病變發展的階段有關［11－15］。本研究血流動力學結果提示，大鼠高糖高脂膳食后心臟僅LVEDP值升高，其余指標未見明顯變化，提示舒張功能出現一定障礙。負荷小劑量STZ后，除了有明顯的舒張功能異常(LVEDP、－dp/dtmax升高)外，還出現收縮功能異常(LVSP、+dp/dtmax值降低)，并出現了心排量的明顯降低(SV、CO降低)。提示12周的單純高糖高脂膳食喂養可引起心臟溫和的功能異常，主要表現在舒張功能，負荷STZ破壞胰島細胞后引發的高血糖狀態以及觸發的一系列能量代謝紊亂才可能是廣泛的心臟功能紊亂主要誘因，但是深入機制還需進一步探討。

心臟結構重塑是導致功能紊亂的重要原因。心肌內膜下縱向纖維受心肌缺血、纖維化和肥厚影響大，糖尿病患者心室長軸收縮能力下降會觸發心室徑向厚度和重量代償性增加以維持左心室射血分數，從而引發左心室肥厚［16，17］，患者表現為左心室重量、左心室壁厚度、左心室重量指數明顯增加［18，19］，從而導致舒張功能和收縮功能的障礙，射血分數降低［20］。本研究的結果顯示，高糖高脂飼料喂養后，僅顯示出室間隔厚度增加和輕度的心肌細胞肥大，其他心肌結構未見明顯變化。高糖高脂膳食負荷STZ后，心臟結構出現了明顯的變化，表現為膠原沉積，全心重指數和左心室重指數、左心室壁厚度和室間隔厚度增加，顯示左心室肥厚。統計學結果顯示出心臟血流動力學指標異常與結構重塑之間的顯著相關性，其中全心重指數和左心室重量指數在影響心臟功能中占有重要的位置。

綜上所述，高糖高脂負荷小劑量STZ腹腔注射可引起心臟舒張和收縮功能障礙和左心室肥厚等結構紊亂狀態，功能損傷與結構重塑具明顯相關性，與臨床糖尿病心肌病患者心臟病變發生相似，可作為建立實驗性糖尿病心肌病變動物模型的一種方法。

(本文圖1見封二。)

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Establishment of a Rat Model of Experimental Diabetic Cardiomyopathy and Correlations between Cardiac Functional and Structural Parameters

DONG Shi－fen，HONG Ying，SUN Jian－ning，HAO Ying－zhi，YU Hai－shi
(Department of Traditional Chinese Medicine Pharmacology，School of Chinese Pharmacology，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100102，China)

ObjectiveThe aim of this study was to establish a rat model of experimental diabetic cardiomyopathy，to observe the changes of cardiac function and structure，and to analyze the correlation between them.MethodsForty－five male Wistar rats(180 g－200 g)were randomly divided into 3 groups:the control group，high fat－high sucrose group(HSF)and diabetic cardiomyopathy model group(DC).The rats in the control group were fed with normal food，rats in HSF and DC groups were fed with high fat－high sucrose diet(consisted of 20%sucrose，10%lard，2.5%cholesterol，1%bile salt and 66.5%normal food)for totally 12 weeks.Rats in the DC group were injected i.p.with a single dose of 30 mg/kg streptozotocin(dissolved in citric acid－sodium citrate buffer，pH=4.5)after 6 weeks’feeding.FBG were tested after 72 hours and FBG≥7.77 mmol/L was considered as the standard for establishment of diabetes mellitus.Rats in the control and HSF groups were i.p.injected with citric acid－sodium citrate buffer(pH =4.5).At the end of experiment(the twelfth week)，heart rate(HR)，stroke volume(SV)，cardiac output(CO)，left ventricular systolic pressure(LVSP)，left ventricular end diastolic pressure(LVEDP)，the maximum rate of myocardial contraction(+dp/dtmax)and the maximum diastolic rate of myocardium(－dp/dtmax)were measured using MP150 polygraph physiological signal recorder to evaluate the cardiac function.The whole heart weight(HW)，left ventricular weight(LVW)，HW/body weight(HW/BW)，LVW/BW，Interventricular septal thickness(IST)，left ventricular wall thickness(LVWT) and left ventricular collagen concentration were measured to assess the cardiac structure.ResultsCompared with the control group，rats in the DC group showed significant increase of LVEDP and－dp/dtmax(P ＜0.05)and decrease of LVSP，+dp/dtmax，HR，SV and CO(P＜0.05).It also exhibited significant increase of HW/BW and LVW/BW indexes(P ＜0.01)，IST and LVWT parameters(P＜0.001，P＜0.05)and collagen concentration(P＜0.05).Significant correlations between cardiac functional and structural parameters were also observed.ConclusionsAn experimental diabetic cardiomyopathy model in rats can be established by high fat－high sucrose diet with i.p.injection of streptozotocin，presenting similar clinical manifestation of diabetic cardiomyopathy in humans，and it shows remarkable correlation between the cardiac dysfunction and structural alterations.

Experimental diabetic cardiomyopathy，model;Cardiac function;Cardiac structure;Statistical correlation;Rat

R587.1，R542.2

A

1005－4847(2010)06－0457－06

10.3969/j.issn.1005－4847.2010.06.002

2010－06－03

A. 正常對照組；B. 高糖高脂膳食組；C. 糖尿病心肌病模型組
圖1 大鼠HE染色病理學觀察
A. Control group; B. HSF group; C. DC group
Fig.1 Histopathological changes of the left ventricle (HE staining)

國家自然科學基金資助項目(編號:30840103);北京中醫藥大學在讀研究生資助項目(編號:2009JYBZZ－XS034)。

董世芬(1983－)，女，博士研究生，研究方向心血管藥理。Tel:010－84738626，E－mail:tedong4444@yahoo.com.cn

孫建寧教授，博士生導師，研究方向中藥藥理學。Tel:010－84738627，E－mail:jn_sun@sina.com