子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后不同激素替代療法的效果比較

張紅娟，何康玲，王鶴瑞

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是指有活力的子宮內(nèi)膜組織生長(zhǎng)在宮腔以外部位而引起一系列的病變和癥狀。近年來有明顯增高趨勢(shì)，病變常見于一側(cè)或雙側(cè)卵巢、宮體后方骶韌帶等部位，常引起痛經(jīng)和慢性盆腔疼痛、性交痛、月經(jīng)異常、不孕、盆腔包塊癥狀，并引發(fā)盆腔組織的廣泛粘連，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，其發(fā)病率近年明顯增高，是目前常見婦科疾病之一。在婦科剖腹手術(shù)中，約5%～15%患者發(fā)現(xiàn)有EMs；在因不孕而行腹腔鏡檢查的患者中，12%～48%有EMs存在。本文收集筆者所在科2003-01～2009-11收治的手術(shù)聯(lián)合激素替代治療的EMs患者87例，分析總結(jié)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2003-01～2009-11收治的子宮內(nèi)膜異位癥患者中隨機(jī)選取需要繼續(xù)口服藥物治療的87例，術(shù)后全部通過病理檢查確診。所有患者采用1985年美國(guó)生育學(xué)會(huì)(AFS)提出的“修正子宮內(nèi)膜異位癥分期法”的標(biāo)準(zhǔn)分期。術(shù)后分期Ⅰ～Ⅱ期39例，Ⅲ～Ⅳ期48例；合并不孕23例，有不同程度痛經(jīng)56例；年齡21～42歲，平均31.5歲。臨床表現(xiàn):痛經(jīng)21例，其中10例為無周期性慢性下腹痛；月經(jīng)淋漓不凈19例；性交痛13例；經(jīng)期消化道癥狀12例；其它癥狀22例。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法 剖腹手術(shù)30例，腹腔鏡手術(shù)57例。術(shù)中全面探查盆腹腔并行臨床分期，分離粘連，基本恢復(fù)盆腔解剖結(jié)構(gòu)，行異位病灶去除術(shù)或囊腫剝除術(shù)或一側(cè)附件切除術(shù)。不孕癥患者術(shù)中同時(shí)行雙側(cè)輸卵管美藍(lán)通液術(shù)，或輸卵管造口術(shù)。術(shù)后應(yīng)用抗生素預(yù)防感染。

1.2.2 分組和服藥方法 所有患者按術(shù)后服用藥物的不同分為3個(gè)組，A組為米非司酮治療組，30例；B組為孕三烯酮治療組，28例；C組醋酸曲普瑞林治療組，29例。所有患者均于術(shù)后月經(jīng)來潮的第2天開始服藥，具體為米非司酮12.5 mg，口服1次/d，連用6個(gè)月；孕三烯酮2.5 mg，口服2次/周，連用6個(gè)月；醋酸曲普瑞林3.75 mg，肌肉注射，每1次/4周，連用6個(gè)月。

1.2.3 觀察方法 每月復(fù)查月經(jīng)期間痛經(jīng)情況、月經(jīng)量、有無不規(guī)則陰道流血，婦科檢查盆腔有無觸痛結(jié)節(jié)，盆腔觸痛有無減輕，每3個(gè)月超聲檢查有無提示卵巢囊腫及囊腫大小并檢查肝功能了解有無異常。同時(shí)了解藥物不良反應(yīng)：有無痤瘡、惡心、嘔吐、潮熱、盜汗、陰道干澀及體重變化等情況。

1.3 療效觀察指標(biāo) 3組患者每月均隨訪痛經(jīng)、不規(guī)則腹痛、性交痛、月經(jīng)紊亂等自覺癥狀，且行婦科檢查及B超檢查。月經(jīng)量：采用PBAC法，根據(jù)Higham標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)分>100為月經(jīng)量>80 ml，可判斷為月經(jīng)過多。痛經(jīng)程度：重度為13～15分，中度為8～12分，輕度為5～7分。上述指標(biāo)全部消失或改善為有效；僅有1～2項(xiàng)指標(biāo)消失或2～3項(xiàng)指標(biāo)改善為基本有效；無明顯改善為無效；再次出現(xiàn)上述癥狀或B超監(jiān)測(cè)有盆腔包塊為復(fù)發(fā)。采用分辨熒光免疫法測(cè)定治療前后血中促卵泡成熟激素 （folliclestimulating hormone，F(xiàn)SH）、 促黃體激素（luteinizing hormone，LH）、 雌二醇 （estradiol，E2）、 和催乳素（prolactin，PRL）濃度。合并不孕癥患者，觀察停藥后能否受孕及妊娠情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組間的比較用t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 月經(jīng)量 87例在用藥期間全部閉經(jīng)，停藥后有25例月經(jīng)未復(fù)潮直接進(jìn)入絕經(jīng)期，有56例月經(jīng)恢復(fù)，有6例月經(jīng)稀發(fā)，所有月經(jīng)恢復(fù)患者有月經(jīng)量減少，尤其以C組減少明顯，追蹤6個(gè)月評(píng)分顯著下降（P<0.01），見表1。

表1 3組EMs患者用藥前后月經(jīng)量評(píng)分（±s）

表1 3組EMs患者用藥前后月經(jīng)量評(píng)分（±s）

組別 n 用藥前 用藥后A 組 30 189.21±48.20 15.26±1.13 B 組 28 173.53±38.18 18.41±2.24 C 組 29 193.16±51.31 6.59±3.09

2.2 痛經(jīng)評(píng)分 25例直接進(jìn)入絕經(jīng)期患者無痛經(jīng)出現(xiàn)，偶有盆腔輕微疼痛；另56例月經(jīng)恢復(fù)患者，痛經(jīng)程度明顯減輕，尤其以C組明顯評(píng)分顯著下降（P<0.01），見表2。

2.3 血清雌激素水平 用藥后血清FSH、LH、E2水平均無明顯變化，E2位于卵泡中期水平 （P>0.05），見表3。

3 討 論

表2 3組EMs患者用藥前后痛經(jīng)評(píng)分（±s）

表2 3組EMs患者用藥前后痛經(jīng)評(píng)分（±s）

組別 n 用藥前 用藥后A 組 30 13.16±1.63 1.92±0.20 B 組 28 14.03±0.95 2.12±1.09 C 組 29 12.85±1.20 0.96±0.82

EMs的手術(shù)治療可采用根治術(shù)、半根治術(shù)及保守治療。根治術(shù)是采用手術(shù)切除子宮及卵巢，使孕激素、雌激素降至絕經(jīng)期水平，失去對(duì)異位病灶的周期性刺激，達(dá)到根治的目的，但根治術(shù)后患者喪失生育能力，出現(xiàn)更年期綜合征，僅適用于重癥且無生育要求的患者。半根治術(shù)僅切除肉眼可見病灶，術(shù)后在體內(nèi)雌激素刺激下，未清除的病灶可復(fù)發(fā)，故常需輔以藥物治療。無論剖腹手術(shù)還是腹腔鏡手術(shù)，只能去除肉眼能辨認(rèn)的子宮內(nèi)膜異位病灶，而處于腹膜后，鏡下才可見的微小病灶，非典型的病損以及侵襲組織較深的病變，術(shù)中往往無法辨認(rèn)或不便處理而被殘留，嚴(yán)重粘連也影響病灶的徹底去除，故有一些學(xué)者認(rèn)為，手術(shù)治療EMs是細(xì)胞減滅性的，而非治愈性的，因此術(shù)后可能復(fù)發(fā)[1]。激素替代治療可以有效地控制手術(shù)治療后的殘存病灶，將手術(shù)與藥物聯(lián)合起來治療EMs可以達(dá)到較為理想的效果。

醋酸曲普瑞林是一種合成的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-agonist），為人工合成的十肽類化合物，其作用與天然的GnRH相同，能促進(jìn)垂體細(xì)胞釋放LH和FSH，但其與垂體GnRH受體的親和力強(qiáng)，且對(duì)肽酶分解的感受性降低，故其活性較天然的GnRH高數(shù)倍至百倍，用藥初期可刺激垂體釋放卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH），血中雌孕激素水平暫時(shí)升高，出現(xiàn)不規(guī)則陰道流血，持續(xù)應(yīng)用則垂體GnRH受體被耗盡，將對(duì)垂體產(chǎn)生相反的降調(diào)作用，即垂體分泌的促性腺激素（FSH、LH）減少，導(dǎo)致卵巢分泌激素顯著下降，出現(xiàn)暫時(shí)性絕經(jīng)，從而使殘留的內(nèi)膜異位病灶萎縮退化。故一般稱此療法為“藥物性卵巢切除”[2，3]。自1982年首次應(yīng)用于EMs的治療后，已有大量研究證實(shí)，對(duì)EMs患者療效明顯。米非司酮為孕激素受體拮抗劑，進(jìn)人人體后與下丘腦、垂體、卵巢組織中的孕酮受體結(jié)合，抑制FSH、LH分泌，抑制卵泡發(fā)育，雌激素水平降低，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜發(fā)育阻滯而閉經(jīng)。米非司酮對(duì)下丘腦-垂體-卵巢軸及子宮內(nèi)膜有直接或間接的抑制作用，使雌激素、孕激素、睪酮無周期性變化，處于低水平。米非司酮可抑制排卵，誘發(fā)黃體溶解而干擾子宮內(nèi)膜的完整性，可對(duì)黃體促性腺激素有抑制作用，可直接作用于異位內(nèi)膜，抑制其增生和分化，促進(jìn)凋亡，減少其生長(zhǎng)潛能。因此，米非司酮可能通過多環(huán)節(jié)抑制異位子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)。孕三烯酮是19－去甲基睪酮的衍生物，本身具有活性而不依賴于代謝產(chǎn)物[4]。在治療EMs方面具有雙重機(jī)制，首先能抑制下丘腦－垂體生成和釋放促卵泡素、黃體生成素，引起卵巢分泌功能抑制，降低血清孕激素和雌激素水平，從而控制異位病灶的生長(zhǎng)；其次可與血液中雄激素結(jié)合蛋白結(jié)合，使體內(nèi)游離雄激素水平上升，直接抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞受體，發(fā)揮抗孕激素和抗雌激素作用，導(dǎo)致異位病灶萎縮甚至吸收。本文中3組患者術(shù)后應(yīng)用米非司酮、孕三烯酮及醋酸曲普瑞林連續(xù)治療6個(gè)月，月經(jīng)量和痛經(jīng)癥狀均得到不同程度緩解，尤其以醋酸曲普瑞林的治療效果為明顯。評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能方面，常用的指標(biāo)有年齡、基礎(chǔ)E2（指月經(jīng)周期第3天E2值）、FSH、FSH/LH、抑制素B、克羅米酚刺激試驗(yàn)、FSH刺激試驗(yàn)、HMG刺激試驗(yàn)、B超檢測(cè)卵巢體積、卵泡計(jì)數(shù)等。本文結(jié)果表明：EMs患者服藥前后基礎(chǔ)E2、FSH、LH值和FSH／LH無顯著性差異，提示應(yīng)用米非司酮、孕三烯酮及醋酸曲普瑞林6個(gè)月對(duì)EMs患者的卵巢儲(chǔ)備功能無明顯影響，對(duì)生育、月經(jīng)無不良影響。術(shù)后應(yīng)用藥物治療EMs復(fù)發(fā)率明顯降低，妊娠率明顯提高，認(rèn)為術(shù)后應(yīng)用藥物治療EMs是有效的并且是必要的。筆者的經(jīng)驗(yàn)是，對(duì)年輕要求生育的患者，應(yīng)及時(shí)手術(shù)將病灶清除，分解粘連，重建盆腔正常解剖結(jié)構(gòu)，手術(shù)后給予藥物治療，降低復(fù)發(fā)率和延長(zhǎng)復(fù)發(fā)時(shí)間，停藥后盡快生育。醋酸曲普瑞林組陰道異常出血率和痛經(jīng)癥狀明顯低于其它兩個(gè)組（P<0.01），而對(duì)于血清性激素的影響三組相比無明顯區(qū)別，表明醋酸曲普瑞林具有突出的安全性。但也有學(xué)者認(rèn)為，長(zhǎng)期應(yīng)用醋酸曲普瑞林有可能導(dǎo)致低雌激素狀態(tài)引起的潮熱、陰道干燥、性欲減退、抑郁、記憶力下降及骨質(zhì)丟失等，使得患者不能堅(jiān)持長(zhǎng)期用藥。近年臨床上提出GnRH反加療法和反減療法，臨床研究顯示改進(jìn)的GnRH反加療法和反減療法在一定程度上均能減少藥物的不良反應(yīng)，增加患者耐受性。因GnRH治療時(shí)間不同反加療法的具體用藥不同，分為短期治療和長(zhǎng)期治療[5]。

表3 3組EMs患者用藥前后血清雌激素水平（±s）

表3 3組EMs患者用藥前后血清雌激素水平（±s）

組別 n 用藥前用藥后FSH（u/L） LH（u/L） E2（pmol/L） FSH（u/L） LH（u/L） E2（pmol/L）A 組 30 6.16±0.63 5.99±1.22 53.28±1.93 5.18±1.03 4.96±0.63 51.16±2.03 B 組 28 5.97±1.22 6.16±1.31 56.23±2.02 5.38±1.71 5.03±0.89 49.46±1.55 C 組 29 6.01±1.18 5.91±1.33 60.21±1.94 5.16±1.47 5.07±1.63 52.35±2.21

總之，手術(shù)是治療EMs的主要治療手段，術(shù)后應(yīng)用米非司酮、孕三烯酮及醋酸曲普瑞林等藥物鞏固治療可明顯改善癥狀、降低復(fù)發(fā)率、提高妊娠率。三種藥物中，醋酸曲普瑞林因其療效肯定，不良反應(yīng)小，耐受性好的優(yōu)點(diǎn)，可做鞏固治療，為EMs術(shù)后的首選藥物。

[1]郎景和.子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與處理.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2005，14(1):5-8.

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[3]Tsai YL，Hwang JL，Loo TC，et al.Short-term postoperative GnRH analogue or danazol treatment after conservative surgery for stage ll or N endometriosis before ovarian stimulation:A prospective,randomized study.J Reprod Med，2004，49(12):955-959.

[4]Shen FH.Efficacy evaluation of conservative surgery for different types of endometriosis associated infertility.J Pract Obstet Gynecol，2008，24(2):88-91.

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