梔子化學成分、藥理作用及體內過程研究進展

楊全軍，范明松，孫兆林，都曉偉

（1.中國科學院上海藥物研究所，上海 201203；2.黑龍江中醫藥大學藥學院，黑龍江 哈爾濱 150040）

梔子化學成分、藥理作用及體內過程研究進展

楊全軍1，2，范明松1，孫兆林1，都曉偉2*

（1.中國科學院上海藥物研究所，上海 201203；2.黑龍江中醫藥大學藥學院，黑龍江 哈爾濱 150040）

對梔子的化學成分、藥理作用、毒性及體內過程研究等的進展進行系統介紹，為梔子的進一步研究及應用提供參考。

梔子；化學成分；藥理作用；代謝

梔子為茜草科（Rubiaceae）植物梔子Gardenia jasminoidesEllis的干燥成熟果實，主產于浙江、福建、江西、湖南、廣東等地。此藥始載于 《神農本草經》，應用較廣，性寒，味苦；歸心、肺、三焦經，具有瀉火除煩，清熱利濕，涼血解毒的功能，外用消腫止痛。用于熱病心煩，濕熱黃疸，淋證澀痛，血熱吐衄，目赤腫痛，火毒瘡瘍；也可外治扭挫傷痛［1］。

1 化學成分

梔子果實的化學成分研究較充分，主要包括環烯醚萜苷類、二萜類（西紅花苷類）、有機酸酯類以及其他類化合物。

1.1 單萜苷類

梔子果實中特征性成分環烯醚萜苷類化合物已見報道有 20余種，主要是梔子苷（gardenoside）（1），京尼平苷（geniposide）（2），京尼平-1β-龍膽雙糖苷（genipin 1-gentiobioside）（3），去乙酰車葉草苷酸甲酯（methyl deacetyl aspsrulosidate）（4），去乙酰基車葉草苷酸（deacetyl asperulosidic acid）（5），10-乙酰基京尼平苷（10-acetylgeniposide）（6），京尼平苷酸（geniposidic acid）（7），6＂-對香豆酰基京尼平龍膽雙糖苷（6＂-p-coumaroyl genipin gentiobioside）（8），山 梔 苷 （shanzhiside） （9），梔 子 酮 苷（gardoside）（10），雞屎藤次苷甲酯 （scandoside methyl ester） （11），6-丁 氧 基 京 尼 平 苷 （6-butoxygeniposide）（12）［2］，6′-O-E-芥子酰基京尼平苷（6′-O-sinapoylgeniposide）（13）［3］、6′-O-E-咖啡酰基去乙酰車葉草苷酸甲酯（6′-O-［（E）-caffeoyl］deacetylasperulosidic acid methyl ester）（14）［4］等。其他類型單萜苷類如單環單萜苷類等近年來也多見報道，如苦藏紅花酸（15）、梔子酮（16）、梔子二醇（17）、jasminosideA2（18）、6′-O-tran-sinapoyljasminoside A（19）、6′-O-tran-sinapoyljasminoside C（20）［5］等。具體結構式見圖1。

1.2 二萜類化合物

即藏紅花酸（Crocetin）衍生物，是梔子黃色素的主要成分，其在梔子果實中含量較高，為稀有的水溶性色素，對酸、堿、鹽等穩定性較強，無毒性，國內外廣泛用作食品添加劑和工業染料，并且由于藏紅花素的獨特結構特點，對其藥理作用研究已引起人們的廣泛關注。此類成分多為全反式西紅花糖苷結構，主要包括藏紅花酸（croceic acid）（21），藏紅花素-二-β-D-龍膽二糖苷（Crocin I）（22），藏紅花素-β-D-龍膽二糖-β-D-葡萄糖苷（Crocin II）（23），藏紅花素-β-D-龍膽二糖苷（24），藏紅花素-二-β-D-葡萄糖苷（Crocin III）（25），藏紅花素-β-D-龍膽二糖-β-D-三葡萄糖酯（Crocin IV）（26），新西紅花苷A（all-trans-crocetinβ-D-gentiobiosylβ-D-glucopyranosyl-（1→6）-D-2-deoxy-glucopyranos-2-ylester，Neocrocin A）（27）［6］等，結構見圖 2。

1.3 有機酸酯類

主要有綠原酸（chlorogenic acid）（28），3，4-二-O-咖啡酞基奎寧酸（3，4-di-O-caffeoyl quinic acid）（29），3-O-咖啡酰基-4-O-芥子酰基奎寧酸（3-O-caffeoyi-4-O-sinapoyl quinic acid）（30），3，5-二-O-咖啡酞基-4-O-（3-羥基-3-甲基）戊二酰基奎寧酸 ［3，5-di-D-caffeoyl-4-O-（3-hydroxy-3-methyl）glutaroyl quinicacid］（31），3，4-二咖啡酰基-5-（3-羥基-3-甲基戊二酰基）奎寧酸 ［3，4-dicaffeoyl-5-（3-hydroxy-3-methyl glutaroyl） quinic acid］ （32）［7］，歐 前 胡 素（imperatorin）（33），異歐前胡素（iaoimperatorin）［8］（34）。主要結構見圖3。

圖1 梔子果實中單萜及其苷類成分結構圖

圖2 梔子果實中二萜類成分結構圖

1.4 其他類

梔子的莖葉及花中還含有蘆丁（rutin）、梔子素A（gardeninA）、梔子素B（gardenin B）、異槲皮苷（isoquercitrin）等黃酮類成分和齊墩果酸、熊果酸、長春藤皂苷元、梔子花酸甲等三萜類成分。

圖3 梔子中有機酸酯類成分結構圖

2 藥理作用及毒性研究

2.1 對消化系統作用

2.1.1 保肝作用 梔子對消化系統作用研究較多。京尼平苷對正常小鼠肝微粒體內CYP4502E1具有明

顯的抑制作用，并能增強肝臟內谷胱甘肽還原酶（GR）以及谷胱甘肽-S-轉移酶活性，對CCl4急性小鼠肝損傷具有保護作用，能抑制四氯化碳肝中毒小鼠血清中ALT和AST的活性，增加肝臟內GSH的含量［9］。對小鼠急性酒精性肝損傷同樣有一定的保護作用［10］。苷元京尼平對D-半乳糖胺／脂多糖誘導的肝損傷的保護作用，可能與其抗氧化、抗凋亡和抑制NF-kβ的核移位和核磷酸化表達相關［11］。

2.1.2 利膽作用 實驗研究發現梔子苷是梔子利膽的有效成分，以十二指腸給藥，明顯增加大鼠膽汁流量，改變膽汁成分（降低膽汁內膽固醇含量，增加膽汁內HCO3-濃度，但對膽汁酸、膽紅素、Ca2＋量無顯著影響），可能對阻止膽固醇結石的形成有一定的作用［12］。

2.1.3 其他作用 觀察梔子苷對重癥急性胰腺炎（SAP）家兔的影響時，SAP模型組造模后6h開始出現TNF-α、IL-6和血淀粉酶水平升高，血清Ca2＋水平降低；梔子苷預處理組各時點TNF-α、IL-6和血淀粉酶水平較對照組明顯下降，血清Ca2＋水平較SAP模型組明顯降低緩慢；光鏡下可見SAP家兔的胰腺組織存在明顯的變性、壞死等病理損傷，說明梔子苷預處理組胰腺病理損傷明顯減輕；這可能解釋為梔子苷能抑制TNF-α、IL-6在胰腺組織中的活化，從而下調細胞因子的表達，減輕重癥胰腺炎家兔胰腺的損傷，對胰腺具有保護作用［13］。梔子乙醇提取物和其成分京尼平及熊果酸具有顯著的抗胃炎和逆流性胃損失作用［14］。

2.2 對神經系統作用

2.2.1 抗腦缺血損傷作用 據報道梔子中環烯醚萜類成分具有神經系統作用，深入實驗研究，探討梔子苷對腦缺血作用環節保護作用時，發現梔子苷可阻抑腦缺血損傷后致炎因子TNF-a和IL-1β及血漿vWF的表達，顯示出其抗缺血后血管內皮細胞損傷，在炎癥病理環節具有阻抑腦缺血損傷級聯反應的作用［15］。另有實驗通過觀察局灶性腦缺血過程中梔子苷、黃芩苷對不同時間腦組織MCP-1含量的影響，推測梔子苷的腦保護作用可能與降低腦缺血部位腦組織中MCP-1的表達，進而減少小膠質細胞活化和抑制單核巨噬細胞在損傷部位積聚等有關［16］。

2.2.2 抗焦慮作用 大鼠群體接觸實驗證實漢方KSS（Kamishoyosan）中梔子提取物和其中成分京尼平苷能劑量依賴性地延長大鼠群體接觸時間，表明梔子和其中含有的京尼平苷具有抗焦慮活性［17］。

2.2.3 神經保護作用及抗癡呆作用 梔子提取物的水解產物京尼平具有抑制活化小神經膠質細胞產生的各種細胞毒性成分活性，提示京尼平具有神經保護作用［18］。在Aβ轉基因果蠅模型的一個短期記憶檢測試驗中發現梔子中分離的6′-O-乙酰京尼平苷和反式6′-O-p-香豆酰基京尼平苷具有潛在的抗阿爾茨海默病作用［19］。

2.3 對心血管系統作用

2.3.1 抗動脈粥樣硬化 有人通過體外實驗研究發現梔子乙醇提取物能有效抑制TNF-α誘導的NF-kβ活性和粘附分子表達以及單核細胞和內皮的接觸，從而可能用于動脈粥樣硬化等脈管疾病的治療［20］。另有實驗研究表明藏紅花酸能顯著恢復高膽固醇家兔胸主動脈內皮舒張，有提高血管eNOS的活性，導致一氧化氮合成增加［21］；抑制血管緊張素Ⅱ誘導的血管平滑肌細胞增值和G（1）／S周期轉換，可能與抑制細胞周期蛋白D1和激活CDKI p27kip1相關［22］。關于梔子中成分防止和治療動脈粥樣硬化的機理和成分確證研究有待進一步深入。

2.3.2 降血脂及抗血栓作用 梔子中的西紅花苷及其代謝物藏紅花酸明顯具有抑制胰脂酶的活性，進而抑制脂肪和膽固醇的吸收，與其降血脂作用有關［23，24］。京尼平苷及其代謝產物京尼平能夠影響體內血栓因子及血小板聚集，顯著延遲生化反應中大鼠股動脈血栓閉塞時間，抑制磷脂酸酶的活性，達到抗血栓作用［25］。

2.3.3 降血糖作用 有實驗多方面研究京尼平苷對糖尿病大鼠有明顯的降血糖作用，梔子苷在200～400 mg·kg－1口服給藥時，呈劑量依賴性的顯著降低糖尿病大鼠的血糖、胰島素和三酰甘油水平，進一步研究其機制時發現梔子苷能減少mRNA中糖原磷酸化酶和葡萄糖-6-磷酸酶的表達，降低免疫反應蛋白水平和酶活性［26］。

2.4 抗炎作用

梔子中所含化學成分結構多樣，多種不同結構成分都具有明顯的抗炎作用。實驗評價西紅花苷體內外的抗炎作用時，體外實驗發現其能抑制COX-1和COX-2活性，體內的耳腫脹和足腫脹試驗也證實其抗炎作用，進一步研究發現西紅花苷在RAW 264.7細胞中能抑制前列腺素E2和NF-κB，說明西紅花苷具有顯著抗炎作用［27］。離體實驗證明京尼平可有效抑制培養的大鼠腦膠質瘤細胞中LPS誘導的NO釋放，降低腫瘤壞死因子α、白細胞介素β、前列腺素E2、細胞活性氧含量和NF-κB活性，也可抑制干擾素γ和β淀粉樣變性所致的NO釋放，在體大鼠腦部炎癥實驗也顯示出京尼平可抑制小膠質細胞活性，顯示出抗腦部炎癥活性［18］。通過梔子水解物抗大鼠瘀斑實驗，驗證其中含有的京尼平可能是其抗炎成分，這可能是梔子外治扭挫傷痛的依據［28］。

2.5 抗氧化作用

梔子多種成分具有抗氧化作用。有實驗通過建立體外培養的人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）氧化應激損傷模型，確認梔子苷能明顯提高H2O2損傷的內皮細胞的存活率，提高細胞內超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、一氧化氮合酶（NOS）活性，增加培養液中NO含量，降低細胞內活性氧簇（ROS）水平，減少H2O2，恢復血管內皮細胞增殖；顯示出較強的抗氧化能力及內皮細胞保護作用［29］。另有實驗研究表明京尼平抗炎和自由基清除作用明顯，并且具有抑制血管增生和抑制NO生成作用［30］。采用自由基模型體系體外實驗，表明梔子總皂苷具有良好的清除OH、O2的能力和抑制Cu2＋誘導的LDL氧化修飾的活性，而且與梔子總皂苷濃度呈正相關性，提示梔子總皂苷具有抗氧化的作用［31］。

2.6 抗腫瘤作用

梔子苷具有抑制亞致死量強度的X射線的致癌變作用，能減少高強度有害的X射線對細胞的傷害［32］。5-乙酰梔子苷在細胞基質粘附試驗、傷口愈合實驗和Bo·en小室實驗中表現出對細胞粘附和運動能力的抑制作用，進一步研究發現其產生了對磷酸肌醇3激酶蛋白表達和細胞外信號調節激酶1、2（ERK1／2）磷酸化的抑制作用，同時對 NF-kβ，c-Fos，c-Jun表現出激活作用，表明5-乙酰梔子苷可有效抑制腫瘤細胞轉移［33］。

2.7 抗病原體作用

梔子水提物及醇提物均對金黃色葡萄球菌、腦膜炎雙球菌、卡他球菌等具有抑制作用。京尼平苷在體外對LPS具有直接的中和作用，并呈現出較好的劑量效應關系；同時可劑量依賴地抑制LPS刺激引起的 RAW264.7細胞的活化（TLR4和 TNF-αmRNA的表達下調，細胞因子 TNF-α的產生減少）；在體內可降低LPS血癥模型動物血中的LPS水平；對致死劑量熱滅活大腸埃希氏菌攻擊的小鼠具有顯著的保護作用，明確了京尼平苷是梔子拮抗細菌膿毒癥的有效成分［34］。另外，研究發現梔子提取物T9具有明顯的抑制單純皰疹病毒復制作用，可能與其具有上調IFN-γmRNA表達有關［35］，這說明梔子在抗病毒方面存在研究意義。

2.8 其他

有報道梔子中梔子苷是梔子中治療踝關節扭傷的潛在藥效成分，其具體機制有待研究［36］；另有研究表明梔子苷通過上調去甲腎上腺素曝光正常的表皮黑素細胞的c-kit受體表達，調節黑色素干細胞因子和c-kit信號，促進黑素生成，用于尋常型白癜風的治療［37］。

2.9 毒性研究

梔子是常用中藥，對于其毒性研究已經引起關注，盡管有實驗研究梔子毒性時，發現連續13周口服給予大鼠含有2.783%的梔子苷的梔子黃粉末（相當于 60 mg·kg－1·d－1），未發現任何嚴重的毒性反應［38］。大鼠單獨給予京尼平后存在明顯的急性毒性，而給予梔子提取物后，經劑量校正，同等劑量未見急性和亞急性毒性反應發生［39］；但另有探討梔子不同化學部位的肝毒性作用時，連續3 d灌胃給予大劑量梔子的水提物、醇提物、梔子苷后，對結果分析得出 3.08 g·kg－1的水提物、1.62 g·kg－1的醇提物、0.28 g·kg－1的梔子苷均導致肝重增加，肝指數增大，ALT、AST活性增高，TBIL含量增加，光鏡下可見明顯的肝細胞腫脹、壞死，大量炎癥細胞浸潤等形態改變，提示梔子苷是梔子肝毒性的主要物質基礎［40］。對梔子黃色素的肝毒性成分分析得出其主要毒性成分也是梔子苷［41］。梔子藍和梔子黃作為食品色素，廣泛應用，其毒性研究和梔子苷的劑量限制應該引起重視。

3 體內過程研究

對梔子提取物中梔子苷脂水分配系數和在小腸及其各部位的吸收動力學研究表明，梔子苷在正辛醇－水兩相體系中logP為負值（logP＝－0.967 8），根據經典理論推測為吸收較差物質，口服不易吸收；梔子苷在大鼠小腸的吸收速率隨濃度的增加而減小，提示藥物的吸收機制除了被動擴散外，可能有主動轉運和易化擴散因素，梔子苷在大鼠整段小腸內均有吸收，在十二指腸中吸收速率較大［42］。另有研究表明京尼平的Pka為6.3，在血漿和甲醇中的穩定性都很差，樣品即時冷凍和經醋酸乙酯萃取及蒸發處理后，精密度和準確度符合統計要求。靜脈注射京尼平苷后，京尼平硫酸鹽的代謝物形式立即可在血漿中檢測，而京尼平濃度快速下降，說明京尼平在肝臟極易硫酸化；口服京尼平后硫酸鹽代謝形式很快出現，未檢測到京尼平原型成分，京尼平在肝臟中快速而廣泛地存在首過效應；通過大鼠藍色鼻分泌物和尿液分析得出京尼平在體內能結合氨基酸而形成藍色色素。大鼠口服京尼平苷或梔子提取物后，體內也主要以京尼平硫酸鹽的代謝形式存在，血流中未檢測到京尼平苷和京尼平原型成分；峰濃度出現不止1次，說明京尼平硫酸鹽的體內過程可能存在肝腸循環；梔子水提物的吸收顯著優于經劑量校正的京尼平口服，提示可能是由于京尼平苷在胃腸中分散良好，被腸部微生物逐步分解成京尼平后通過腸上皮細胞而滲透吸收［40］。大鼠口服西紅花苷同樣吸收不良，在腸道水解轉化為西紅花酸吸收，血漿中未檢測到原型成分，主要通過糞便排泄；多劑量重復給予西紅花苷未出現富集現象，提示西紅花酸體內極易代謝［43］。目前梔子化學成分體內過程研究主要集中在其所含的單體成分上，關于梔子體內藥效物質基礎研究和特定疾病狀態下梔子的入血成分群情況研究還有待深入。

4 結語

梔子是我國常用中藥，在我國應用較多，應用范圍較廣。現代研究表明其化學成分結構多樣，藥理作用廣泛。藥理學研究主要集中在梔子的保肝利膽、解熱鎮靜等功效。臨床上主要用于治療急性黃疸性肝炎、心血管疾病、扭挫傷等。隨著研究的深入，將會發現梔子更多的新用途，梔子的醫藥和工業應用前景將會越來越廣泛。

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*都曉偉，E-mail：duxiaowei＠hljucm.net

2010-05-27）