藥品鳳險管理機制在中藥注射劑鳳險控制中的運用

姚燕萍，邵蓉

（中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇 南京 211198）

藥品鳳險管理機制在中藥注射劑鳳險控制中的運用

姚燕萍，邵蓉*

（中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇 南京 211198）

從藥品風(fēng)險管理角度研究中藥注射劑的風(fēng)險控制途徑。

中藥注射劑；風(fēng)險管理；風(fēng)險控制

中藥注射劑是我國傳統(tǒng)中藥給藥途徑的重大突破，它的開發(fā)為中醫(yī)藥防治疑難雜癥提供了有效手段，并使傳統(tǒng)中醫(yī)藥在危急重癥領(lǐng)域發(fā)揮積極作用成為可能。然而，近期發(fā)生的一系列中藥注射劑安全性事件，給公眾用藥安全帶來極大威脅，也使中藥注射劑本身受到極大質(zhì)疑。為了保障公眾用藥安全，美國FDA于20世紀(jì)90年代出臺了藥品風(fēng)險管理的框架，首先將風(fēng)險管理理念（Risk management）引入藥品領(lǐng)域。藥品風(fēng)險管理的開展體現(xiàn)了FDA科學(xué)監(jiān)管的新方向，如何將藥品風(fēng)險管理這種現(xiàn)代管理機制運用到中藥注射劑的風(fēng)險控制中，以合理降低藥品風(fēng)險，是一個值得研究的問題。

1 藥品風(fēng)險管理的概念

藥品風(fēng)險管理是歐美國家經(jīng)歷了“沙利度胺”等一系列藥害事件后建立起來的監(jiān)測藥品安全的風(fēng)險管理體系。FDA將藥品風(fēng)險管理解釋為在藥品生命周期內(nèi)，一個反復(fù)持續(xù)的管理過程被設(shè)計用于優(yōu)化藥品的風(fēng)險／收益比［1］。即它是以藥品的風(fēng)險／效益評價為核心，依據(jù)評估結(jié)果采取適宜的策略控制藥品風(fēng)險，并貫穿于藥品整個生命周期的一個管理過程。藥品風(fēng)險管理主要圍繞藥品安全性問題開展，具體活動有通過上市前研究或上市后不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測識別可疑風(fēng)險信號、針對風(fēng)險信號評估風(fēng)險大小、采取及時有效的風(fēng)險控制措施以及貫穿始終的風(fēng)險溝通，如圖1所示。

2 藥品風(fēng)險管理在中藥注射劑風(fēng)險控制中運用的現(xiàn)實意義

圖1 藥品風(fēng)險管理機制

目前，我國中藥注射劑風(fēng)險控制最主要的手段是ADR監(jiān)測，近幾年發(fā)生的一系列安全性問題均是通過ADR監(jiān)測工作發(fā)現(xiàn)的，從而避免了相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生。然而，ADR監(jiān)測是事后的監(jiān)測和評價，許多上市前的藥品風(fēng)險不能完全通過ADR監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，使得其在處理藥品安全性問題時具有很大的滯后性。而藥品風(fēng)險管理是一種過程監(jiān)管，并通過前瞻性的風(fēng)險評估，全面降低藥品風(fēng)險，彌補ADR監(jiān)測體系的不足。

另一方面，中藥注射劑作為我國傳統(tǒng)中藥給藥途徑的重大突破，盡管在臨床危急重癥領(lǐng)域發(fā)揮著積極作用，但近些年接連發(fā)生的不良事件給公眾帶來了傷害，也影響了整個中藥注射劑行業(yè)的生存與發(fā)展。這其中有不合理用藥問題，藥品質(zhì)量問題，甚至有企業(yè)管理的問題，使單純的ADR監(jiān)測工作越來越具有局限性。藥品風(fēng)險管理全面考慮中藥注射劑的特殊風(fēng)險，從中藥注射劑整個生命周期出發(fā)，強調(diào)過程監(jiān)管，是現(xiàn)代藥品安全監(jiān)管的必然趨勢。

3 從藥品風(fēng)險管理角度看中藥注射劑的風(fēng)險因素

和化學(xué)藥不同，中藥注射劑的風(fēng)險來源較特殊。藥品風(fēng)險管理通過關(guān)注中藥注射劑的特定風(fēng)險來源，從風(fēng)險管理的角度識別和分析各個環(huán)節(jié)的風(fēng)險因素，并采取適宜的風(fēng)險管理措施，控制中藥注射劑的風(fēng)險。

3.1 研發(fā)環(huán)節(jié)

目前經(jīng)國家正式批準(zhǔn)仍在使用的中藥注射劑有140多種，其中很大一部分是1985年《藥品管理法》頒布執(zhí)行以前的老品種。受當(dāng)時研發(fā)條件、儀器設(shè)備等因素的制約，中藥注射劑在原料、組方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、臨床配伍應(yīng)用等方面存在一些技術(shù)瓶頸沒有解決，這給雜質(zhì)控制和用藥安全帶來很大安全隱患。

3.2 生產(chǎn)環(huán)節(jié)

從藥材來源看，中藥材受土壤、氣候、生態(tài)環(huán)境、加工炮制等諸多因素影響，質(zhì)量不穩(wěn)定。從制備工藝看，殘留雜質(zhì)和部分輔料或添加劑也是引發(fā)中藥注射劑安全性問題的因素之一，如魚腥草注射液中的輔料聚山梨酯80［2］。從質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)看，定性、定量指標(biāo)不完善，使得中藥注射劑缺乏科學(xué)有效的內(nèi)在質(zhì)量控制手段［3］。

3.3 流通環(huán)節(jié)

由于中藥成分復(fù)雜，提純工藝有待提高，使得中藥注射劑性質(zhì)不穩(wěn)定，在儲存時易產(chǎn)生渾濁甚至沉淀［4］。在運輸時，容器也有可能因為碰撞而出現(xiàn)細(xì)小的裂紋造成漏氣，導(dǎo)致微生物的滋生，污染藥品。如2008年，刺五加注射液因在流通環(huán)節(jié)受到細(xì)菌污染，從而導(dǎo)致3人死亡，多人受傷。

3.4 使用環(huán)節(jié)

中藥注射劑在臨床上普遍存在“中藥西用”等不辨證使用和受經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)使濫用的現(xiàn)象，這導(dǎo)致不僅不能取得應(yīng)有的療效，還易誘發(fā)不少安全性問題［5］。另一方面，受中藥安全無毒的傳統(tǒng)觀念影響，中藥注射劑與化學(xué)藥配伍使用、超劑量長期使用等臨床不合理使用現(xiàn)象時有發(fā)生，引發(fā)嚴(yán)重后果。

4 藥品風(fēng)險管理機制在中藥注射劑風(fēng)險控制中的運用

藥品風(fēng)險管理剛剛起步，主要是在ADR監(jiān)測體系的框架之上，對上市后藥品采取召回、撤銷、限制使用和修改說明書等風(fēng)險管理手段。在中藥注射劑的風(fēng)險控制實踐中，除了充分利用現(xiàn)有的ADR監(jiān)測數(shù)據(jù)平臺獲取相關(guān)的數(shù)據(jù)支持，更應(yīng)進(jìn)行深層次的風(fēng)險識別和風(fēng)險分析，從而提高風(fēng)險管理的廣度和深度，全面控制中藥注射劑的特殊風(fēng)險。

4.1 風(fēng)險識別階段：加大中藥注射劑上市前研究的力度

風(fēng)險識別的主要來源是上市前研究和上市后的ADR監(jiān)測。物質(zhì)基礎(chǔ)不明確增加了風(fēng)險識別的難度，也是阻礙中藥注射劑進(jìn)一步發(fā)展的死穴。應(yīng)加大中藥注射劑物質(zhì)基礎(chǔ)研究的力度，可首先將單味中藥注射劑各內(nèi)含成分研究清楚，并結(jié)合藥理、毒理及臨床研究對有效成分和致敏成分給予定性和定量。在ADR監(jiān)測方面，醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)及時上報可疑ADR，企業(yè)也應(yīng)安排專門人員進(jìn)行上市后監(jiān)測，定期檢索文獻(xiàn)，收集上市后藥品不良反應(yīng)信息，也可對重點品種開展臨床集中監(jiān)測試驗，進(jìn)一步提高風(fēng)險管理的風(fēng)險識別能力［6］。對企業(yè)來說，加強藥品上市后研究也是企業(yè)提高藥效、防范風(fēng)險、增強產(chǎn)品生命力和企業(yè)競爭力的有效途徑。

4.2 風(fēng)險分析階段：加強生產(chǎn)工藝全過程的質(zhì)量控制

一般而言，藥品風(fēng)險管理的綜合評價是風(fēng)險／效益的評價，但中藥注射劑的風(fēng)險特點決定了質(zhì)量可控性是風(fēng)險／效益評價的前提和基礎(chǔ)，因此，需加強生產(chǎn)工藝全過程的質(zhì)量控制。考慮到中藥注射劑的風(fēng)險特點，應(yīng)摒棄以往對單一病例、單個品種的評價，最好從中藥注射劑的原料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等全過程進(jìn)行綜合分析。如原料方面，建議采用《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GAP）基地藥材或固定藥材產(chǎn)地的方式從源頭上控制藥材來源的穩(wěn)定性。工藝方面，企業(yè)應(yīng)積極應(yīng)用新技術(shù)和新設(shè)備解決中藥注射劑雜質(zhì)殘留的問題。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面，應(yīng)不斷完善中藥注射劑中有效成分的標(biāo)準(zhǔn)，并引入指紋圖譜技術(shù)以保證各批成品的穩(wěn)定性和均一性。

4.3 風(fēng)險處理階段：規(guī)范和完善中藥注射劑的藥品說明書

對上市后藥品可采取的風(fēng)險處理手段有召回、撤銷、限制使用和修改說明書等。其中，藥品說明書是用以指導(dǎo)臨床合理用藥的具有法定效力的技術(shù)資料，但中藥注射劑的說明書中有關(guān)不良反應(yīng)、禁忌與藥物相互作用等項目標(biāo)注不全，相關(guān)描述過于簡單的情況尤為顯著。此外，中藥注射劑說明書在功能主治方面的描述沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，有的用中醫(yī)證候描述，有的用西醫(yī)病描述，這無疑為用藥安全埋下了隱患［7］。在中藥注射劑的藥品風(fēng)險管理工作中，應(yīng)將重新修改中藥注射劑的藥品說明書納入其中，進(jìn)一步規(guī)范中藥注射劑藥品說明書的管理。

4.4 風(fēng)險溝通階段：主要是提高合理用藥的水平

風(fēng)險交流是藥品風(fēng)險管理非常重要的一環(huán)，常見的方式有對患者的風(fēng)險交流（如發(fā)布ADR公告、網(wǎng)上交流）、對醫(yī)生的風(fēng)險交流（給醫(yī)生的信、注意事項、專門的培訓(xùn)）［8］。通過風(fēng)險交流，使社會各界客觀地看待中藥注射劑的安全性問題，正確認(rèn)識中藥注射劑治療作用與不良反應(yīng)并存的事實，避免濫用中藥注射劑。此外，由于中藥注射劑是以中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)研制的，應(yīng)加強對醫(yī)生的培訓(xùn)，提高合理用藥水平，避免不辨證使用、超量使用中藥注射劑等情況的發(fā)生。也有學(xué)者建議，可效仿《麻醉藥品、精神藥品管理辦法》，醫(yī)生使用中藥注射劑前必須經(jīng)過中醫(yī)藥知識的培訓(xùn)，合格后方具備開具中藥注射劑的處方權(quán)。

5 小結(jié)

藥品風(fēng)險管理是ADR監(jiān)測的補充和完善，它通過前瞻性的風(fēng)險評估和及時有效的風(fēng)險處理，最大程度地控制藥品風(fēng)險。而中藥注射劑的風(fēng)險基本涵蓋了藥品研制、生產(chǎn)、流通、使用的各個環(huán)節(jié)，藥品風(fēng)險管理對各環(huán)節(jié)的風(fēng)險／效益進(jìn)行綜合評價，并依據(jù)評估結(jié)果采取適宜的風(fēng)險處理措施，全面控制中藥注射劑的風(fēng)險。

［1］龔時微，張亮，黃杰敏，等.藥品安全與風(fēng)險管理［J］.中國藥房，2007，18（22）：1687-1690.

［2］黃芳華.從中藥注射劑的不良反應(yīng)淺析中藥注射劑研發(fā)中的若干問題［J］.世界科學(xué)技術(shù)－中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2004，6（3）：9-13.

［3］劉放.中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)展［J］.浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報，2008，19（2）：33-41.

［4］孫克明，劉世軍，劉憲勇，等.影響中藥注射劑安全性因素分析與防范措施［J］.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2009，3（22）：111-113.

［5］唐洪梅，湯雪英.中藥注射劑的風(fēng)險控制與辨證施治［C］.中山：全國中藥注射劑安全性學(xué)術(shù)研討會論文集，2009：91-94.

［6］孫克，蘇春燕.從蓮必治注射液臨床集中監(jiān)測試驗方案探討企業(yè)風(fēng)險管理模式［J］.中國藥物警戒，2008，6（24）：341-347.

［7］戴萍，金蜀蓉.應(yīng)規(guī)范中藥注射劑的使用說明書［J］.中國藥房，2008，19（9）：719-720.

［8］U.S.Department of Health and Human Services Food and Drug Administration.Managing the risks from medical productuse-creating a risk management framework［EB／OL］.http：／／www.fda.gov／Safety／Safety of SpecificProducts／ucm180325.htm，1999－05.

*邵蓉，Tel：（025）86185188

2010-04-01）