非洛地平緩釋片聯(lián)合美托洛爾或依那普利治療原發(fā)性高血壓的療效觀察

白雪垠，劉振兵

高血壓病是最常見的心血管疾病之一，是心肌梗死和腦血管事件的最重要的危險因素之一。高血壓治療的主要目標是最大限度地降低患者長期心血管疾病的總體風險，而這與血壓降低程度密切相關(guān)［1］。聯(lián)合藥物治療，能夠明顯降低血壓，降低心腦血管事件［2］。但是，不同的藥物聯(lián)合治療，對高血壓患者的預(yù)后影響有差別。有研究發(fā)現(xiàn)，以β受體阻滯劑 (阿替洛爾)為基礎(chǔ)的治療，預(yù)后相對較差［3］。本研究采用非洛地平緩釋片聯(lián)合美托洛爾或依那普利不同聯(lián)合治療方案，觀察對原發(fā)性高血壓患者預(yù)后影響有無差別。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2006年1—9月在我院就診的原發(fā)性高血壓［4］患者共110例，其中男60例，女50例。所有患者進入本試驗之前均簽署知情同意書。排除標準:繼發(fā)性高血壓，需要用藥物治療的心律失常，對試驗藥物成分過敏，藥物濫用或嗜酒者，妊娠和哺乳期，低鉀、高鉀血癥，經(jīng)治療仍未控制的甲狀腺功能紊亂，嚴重支氣管哮喘或慢性阻塞性肺病，晚期周圍動脈阻塞性疾病和雷諾病，代謝性酸中毒，嗜鉻細胞瘤，嚴重肝、腎功能不全，有惡性腫瘤病史者，嚴重癡呆者。

1.2 研究藥物 非洛地平緩釋片5 mg/片，為阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn);馬來酸依那普利片10 mg/片，為揚子江藥業(yè)集團生產(chǎn);酒石酸美托洛爾片25 mg/片，為阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)

1.3 研究方法 本試驗為開放、劑量遞增的臨床試驗，對未經(jīng)治療的患者，單盲安慰劑導(dǎo)入期為1周。已服用降壓藥物需減量的患者，依據(jù)實際情況，逐漸減量至停藥后再進入導(dǎo)入期。患者隨機被分為非洛地平緩釋片+依那普利片組 (依那普利組)和非洛地平緩釋片+美托洛爾組 (美托洛爾組)。進入導(dǎo)入期1周后，依那普利組予非洛地平緩釋片5 mg+依那普利10 mg，為達到目標血壓 〔＜140/90 mmHg(1mmHg=0.133kPa)〕，先后依次加用非洛地平緩釋片5 mg、依那普利10 mg、或其他非β受體阻滯劑降壓藥物;美托洛爾組則予非洛地平緩釋片5mg+美托洛爾片25 mg，為達到目標血壓 (＜140/90 mmHg)，先后依次加用非洛地平緩釋片5 mg、美托洛爾片25 mg、或其他非血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及其受體抑制劑類降壓藥物。服藥時間為每日8:00～10:00和20:00～22:00。在服藥前進行坐位血壓測量。血壓測量采用 《中國高血壓防治指南》(2005年修訂版)所規(guī)定的方法［4］。

1.4 觀察指標 主要指標:心血管事件:隨訪期內(nèi)發(fā)生的急性冠狀動脈事件，包括急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛;腦血管事件:包括急性出血性和缺血性腦血管意外，影像學(xué)檢查可見明確出血或缺血性病灶，需要住院治療。次要指標:收縮壓(SBP)、舒張壓 (DBP)、心率 (HR)、血清總膽固醇 (TC)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL)、血糖 (GLU)、血肌酐 (Cr)。

1.5 隨訪 隨訪期為3年 (2006年2月—2009年2月)。第1次隨訪全面體格檢查，進行血常規(guī)、血脂、血糖、腎功能、心電圖、心臟超聲等檢查，計算體重指數(shù) (BMI)，建立隨訪表，以后每四周隨訪一次，了解服藥情況，測量坐位血壓，根據(jù)血壓調(diào)整用藥，直到患者血壓達到或接近目標血壓 (＜140/90 mmHg)后，每六月隨訪一次。如有事件發(fā)生，及時獲得相關(guān)資料并登記，繼續(xù)隨訪。對確實來院困難的患者，進行上門隨訪或電話隨訪 (每位患者電話隨訪不能超過2次)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 統(tǒng)計分析采用SPSS11.5統(tǒng)計分析軟件。計量資料采用 (±s)表示，采用t檢驗和配對t檢驗、方差分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗、精確概率法等。顯著性檢驗均采用雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 試驗基線資料 所有患者隨機被分為美托洛爾組 (n=55)和依那普利組 (n=55)。兩組患者基線資料，包括一般特征、各種危險因子、合并疾病 (冠心病、糖尿病、腦血管病)等方面均無明顯差別 (P＞0.05，見表1)。

2.2 隨訪前后兩組患者血壓情況 隨訪前后，兩組SBP、DBP相比均無明顯差別 (P＞0.05)。隨訪三年后，兩組患者SBP、DBP均較隨訪前明顯下降 (P＜0.01，見表2)。

2.3 隨訪后兩組患者心腦血管事件發(fā)生情況 隨訪三年后，兩組患者在急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、腦梗死、腦出血和所有心腦血管事件發(fā)病率均無明顯差別 (P＞0.05)。在腦梗死發(fā)病率上，美托洛爾組較依那普利組明顯增加，但是沒有統(tǒng)計學(xué)意義差別 (P＞0.05，見表3)。

表1 兩組患者基線資料

表2 兩組患者隨訪前后血壓變化情況± s，mmHg)

表2 兩組患者隨訪前后血壓變化情況± s，mmHg)

注:各組內(nèi)與隨訪前相比*P＜0.01

?

表3 兩組心腦血管事件發(fā)生情況〔n(%)〕

3 討論

高血壓是由多種原因引起的一種進行性的心血管綜合征，有多種心血管危險因素參與其中，可導(dǎo)致心臟和血管功能與結(jié)構(gòu)的改變。高血壓治療的主要目標是最大限度地降低患者長期心血管疾病的總體風險，而這與血壓降低程度密切相關(guān)［1］。高血壓的聯(lián)合治療通過干預(yù)多種升壓機制，使血壓達標率明顯升高，降低心血管疾病風險［5］。在 ASCOT-BPLA研究［3］中，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEI)聯(lián)合鈣離子拮秔劑 (CCB)治療較β受體阻滯劑聯(lián)合利尿劑的治療效果明顯好。盡管在整個試驗期間培垛普利聯(lián)合氨氯地平治療組的平均血壓數(shù)值較阿替洛爾聯(lián)合氫氯噻嗪組降低只有2.9/1.8mmHg，但前者致死性和非致死性卒中、總的心血管事件和血管重建、全因死亡以及新發(fā)生糖尿病的風險均顯著降低。在ACCOMPLISH研究［6］中，ACEI+CCB治療較 ACEI+HTCZ(氫氯噻嗪)治療SBP只降低0.7 mmHg，但在心血管死亡、腦卒中或心肌梗死發(fā)病率主要終點事件明顯降低。上述兩個大型臨床試驗表明，ACEI+CCB聯(lián)合治療較其他聯(lián)合治療明顯占優(yōu)勢。這可能與長效CCB有較長血漿t1/2，決定了其緩和、平穩(wěn)有效地控制24 h血壓，更有效地預(yù)防動脈血管壁內(nèi)-中膜增厚，控制動脈粥樣硬化斑塊增大，以及ACEI降壓以外的作用和兩者的明顯協(xié)同效應(yīng)有關(guān)。而Bradley等所報道的薈萃分析［7］共納入13項研究，涉及91 561例受試者。與安慰劑相比，β受體阻滯劑不能顯著降低冠心病事件發(fā)生率以及心血管病死率。其預(yù)防卒中的效果劣于CCB與ACEI或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)，預(yù)防全部心血管事件的作用差于CCB。其他兩項薈萃分析［8-9］發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑使卒中發(fā)生率與心血管病病死率顯著高于接受其他藥物治療，不能更為有效的預(yù)防心力衰竭的發(fā)生。因此，β受體阻滯劑在高血壓患者中預(yù)防心血管死亡、腦卒中或心血管事件方面處于劣勢。由此可得出，在心腦血管保護中，CCB聯(lián)合β受體阻滯劑治療可能遜于CCB聯(lián)合ACEI治療。本研究采用了以長效CCB(非洛地平緩釋片)為基礎(chǔ)聯(lián)合ACEI或β受體阻滯劑的治療。經(jīng)過三年治療，兩組患者血壓達到了明顯降低，基本接近目標血壓。說明兩種聯(lián)合治療對血壓控制有明顯效果。CCB與β受體阻滯劑聯(lián)合控制血壓的效果并不比CCB聯(lián)合ACEI的差。心腦血管事件發(fā)生率，在兩組間無明顯差別。并未顯示出CCB聯(lián)合ACEI的優(yōu)勢。這可能與入選患者中，合并冠心病患者較多及嚴格的血壓控制有關(guān)。但是，腦梗死事件在美托洛爾組明顯增加，雖未達到統(tǒng)計學(xué)意義差別，已表現(xiàn)出美托洛爾對腦梗死的不利影響。這與Bradley等人的研究一致［7］。總之，本研究發(fā)現(xiàn)CCB與β受體阻滯劑聯(lián)合治療不僅能夠嚴格控制血壓，而且能夠給患者帶來較多臨床預(yù)后益處，為一種較佳的高血壓聯(lián)合治療方案。

1 Hansson L，ZanchettiA，Camither SG，et al.Effects of intensive blood，rescue lowering and low dose aspirin in patients with hypertension:principal results of the Hypertension extension Optimal Treatment(HOT)randomized trial［J］.Lancet，1998，351:1755-1762.

2 Yusuf S，Teo KK，Pogue J，et al.Telmisartan，ramipril，or both in patients at high risk for vascular events［J］.N Engl J Med，2008，358(15);1547-1559.

3 Dahlof B，Sever PS，Poulter NR.Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required，in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm(ASCOT-BPLA):a multicentre randomised controlled trial［J］.Lancet，2005，366:895-906.

4 劉力生，龔蘭生，孔靈芝，等.中國高血壓防治指南 (2005年修訂版)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:10-14.

5 Pepine CJ，Handherg EM，Cooper-Dehoff RM，et al.A calcium antagonist vs a noncalcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary heart disease.The International Verapamil-Trandolapril Study(INVEST):a randomized controlled trial［J］.JAMA，2003，290(21):2805-2816.

6 Kjeldsen SE，Jamerson KA，Bakris GL，et al.Predictors of blood pressure response to intensified and fixed combination treatment of hypertension:the ACCOMPLISH study ［J］.Blood Press，2008，17:7-17.

7 Bradley HA，Wiysonge CS，Volmink JA，et al.How strong is the evidence for of beta-blockers as first-line tllempy for hypertension?Systematic review and meta analysis［J］.J Hypertens，2006，24(11):2131-2141.

8 Carberg B，Samuelsson O，Lindholm LH.Atenolol in hypertension:is it a wise choice ［J］.Lancet，2004，364(9446):1684-1689.

9 Bangalore S，Wild D，Parkar S，et al.Beta-blockers for primary prevention of heart failure in patients with hypertension insights from a meta-analysis ［J］.J Am Coll Cardiol，2008，52(13):1062-1072.