微循環障礙在重癥急性胰腺炎發病機制中的地位

盧義展 王湘英

微循環障礙在重癥急性胰腺炎發病機制中的地位

盧義展 王湘英

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是一種起病急、變化快、病情復雜的疾病，其發病機制仍未完全清楚。近年來,胰腺微循環障礙在急性胰腺炎(AP)發病機制中的作用越來越受到重視[1-2]。實驗研究證實,胰腺微循環障礙可誘發AP,并可使急性水腫型胰腺炎(AEP)發展為急性壞死型胰腺炎(ANP)。而針對改善胰腺微循環的治療方法也會減輕胰腺組織的壞死程度及病變的演進[3]。微循環障礙是SAP的啟動因子和持續損傷因子。本文就微循環障礙在SAP中的作用進行綜述。

一、胰腺的微循環特點

胰腺的胰頭血供來源于胃十二指腸動脈和腸系膜上動脈的胰十二指腸前、后動脈弓，胰體尾部血供來自于脾動脈的胰被動脈和胰大動脈，通過胰橫動脈構成胰腺內動脈網，胰的靜脈多與同名動脈伴行，最后匯入門靜脈。

周總光等[4]用微循環光鏡、掃描電鏡及用異硫氰酸熒光素(FITC)紅細胞標記的活體熒光顯微觀察法對人、猴、狗、鼠、兔胰腺微循環通道的構筑特征、胰腺活體微循環的動力學特點進行研究。結果發現，胰腺小葉是胰腺微循環形態與功能的基本單位，小葉內動脈與小葉內靜脈之間包括了胰腺內分泌部和外分泌部兩極毛細血管床；微循環的流向是由內分泌部流向外分泌部,從胰島流向腺泡門脈循環；胰腺小葉多由獨支的小葉內動脈供血,相鄰小葉內動脈及其分支間無吻合存在,屬終動脈；生理狀態下胰腺微循環表現為穩定的毛細血管灌注形式。胰腺微循環的解剖學特點使小葉內微循環易因高脂血癥、動脈粥樣硬化、胰動脈血栓等疾病引起痙攣、栓塞、血栓形成或間質水腫而出現所支配的區域組織供血不足[5]。AP早期可出現微循環灌流不足和功能毛細血管密度減少[6]，決定了胰腺病變時易發生缺血和壞死。

二、急性胰腺炎時的胰腺微循環障礙

張啟瑜等[7]對25例SAP患者和20例非AP志愿者行胰腺血管造影。結果顯示SAP患者胰十二指腸上前動脈或胰下動脈/分支動脈直徑比增大;“樹枝狀”結構的樹枝數目明顯減少;“網絡狀”結構減少或消失;胰腺“輪廓”消失,其程度與微循環障礙程度呈正相關,提示SAP時存在不同程度的微循環障礙,且其程度與病情嚴重度有密切聯系。汪佩文等[8]通過磁共振灌注成像(MRP)研究胰腺血流灌注情況,結果顯示對照組和輕癥急性胰腺炎(MAP)組胰腺血流改變不明顯,但SAP組胰腺血流灌注明顯減少。Kusterer等[9]在誘發實驗性ANP 5 min后觀察到胰腺毛細血管通透性增高。SAP時胰腺缺血、組織灌注不足先于動脈血壓下降及心輸出量減少,且不因周圍循環改善而增加,提示胰腺微循環障礙是SAP發病的始動因素之一。

三、微循環障礙對SAP的影響

1．微血管痙攣與胰腺損傷：實驗證實,胰腺小葉內動脈括約肌損傷是AP局部微循環紊亂的始動環節,表現為小葉內動脈括約肌痙攣[10]，提示微動脈系統的解痙等抗損傷措施的早期應用在ANP的防治中具有重要意義。胰酶的激活、血管內皮損傷、白細胞黏附、受損的內皮釋放血管活性物質均可誘發微動脈痙攣，導致胰腺微循環淤滯，微血栓形成，胰腺組織缺血缺氧，發生變性壞死。磷脂酶A2的激活進一步損傷微血管壁，血管通透性增加，形成大小不等的微出血灶，病理表現為胰腺組織的出血與壞死。

2.血液流變學改變：SAP時微動脈早期痙攣收縮，微血管床淤血。血流淤滯,黏滯度增高，血栓形成[11]，這些異常導致毛細血管內皮細胞損傷,微血流阻力迅速上升,進而產生組織缺血、壞死,促進胰腺炎進展。

3.缺血-再灌注損傷： Schmidt等[12]應用活體熒光顯微鏡技術定量分析了大鼠缺血-再灌注時胰腺微循環的改變。結果顯示，缺血、缺氧6 h后的再灌注、再氧合會導致大鼠胰腺微循環紊亂,表現為功能性毛細血管密度顯著降低。再灌注過程中會產生大量氧自由基，活化的白細胞黏附在小靜脈壁上,通過釋放強力中間介質,如溶酶體酶、花生四烯酸代謝產物、反應性氧中間產物,從而損害微血管系統以及實質組織[13]。

四、與微循環障礙相關的血管活性物質

SAP時釋放大量炎癥因子，包括血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)、內皮素(endothelin，ET)、血栓素A2(TXA2) 和前列環素(prostag-landin I2，PGI2)、氧化亞氮(nitricoxide，NO)、氧自由基(OH)及緩激肽(Bradykinin，BK)等。PAF由白細胞、血小板和微血管內皮細胞等產生。Ceranowica等[10]發現微血管內皮細胞上有兩類PAF，可影響微血管管徑、通透性及白細胞滾動、黏附和游走。Foitzik等[14]發現,大鼠胰腺內僅血管內皮細胞表達PAF受體。使用PAF受體拮抗劑來昔帕泛(lexipafant),既能減輕胰腺組織水腫,抑制血漿白蛋白滲入間質,也能抑制胰腺白細胞浸潤和血清IL-1水平增高。ET是一種極強的收縮血管物質,它是SAP微循環障礙的重要介導因子,對于SAP進展和并發癥的產生有重要作用。阻斷內皮素也可能成為防止SAP惡化和晚期并發癥發生很有前景的措施之一[15]。NO是在NO合成酶(NOS)催化下由L-精氨酸生成的。陳友岱等[16]在雨蛙肽誘發胰腺炎之前使用NOS抑制劑可顯著減輕微循環改變,且黏附白細胞數與胰腺NO水平呈明顯正相關,提示抑制NO產生可保護胰腺微循環。SAP時TXA2增高,同時伴有PGI2增高，TXA2與血小板上的TXA2受體結合能抑制腺苷酸環化酶的活性,使血小板內的cAMP活性降低,而后者能抑制血小板黏附、聚集和釋放反應。TXA2有強烈的微血管收縮作用，同時也是血小板聚集促進劑,可誘導血小板變形、釋放,引發局部和(或)全身出、凝血障礙,使胰腺組織缺血的惡性循環更加嚴重,還可促使中性粒細胞活化,釋放氧自由基,導致血管內皮細胞損傷。OH在SAP發病機制中亦有重要作用,有學者認為,SAP早期動脈收縮是氧自由基造成的[17]； BK在磷脂酶A2激活和白三烯(leukotriene)及前列腺素產生過程中發揮重要作用,而這些物質反過來又促進小動脈收縮和白細胞黏附及游走[18]。在緩激肽受體介導下BK可以造成血管擴張和低血壓,引起血管壁通透性增高、多形核白細胞聚集[19]。P物質也可作為血管活性介質,在調節SAP局部微循環方面可能起一定作用。

五、胰腺局部的腎素-血管緊張素系統(renin-angiotesin system,RAS)

胰腺腺泡基膜上存在血管緊張素Ⅱ(ATⅡ)受體，ATⅡ與受體結合上調腺泡胰酶的分泌。研究發現，采用非選擇性ATⅡ受體拮抗劑(saralasin)對SAP的局部組織損傷有保護作用，其機制可能與AT1R激活所介導的氧自由基反應受抑制有關，AT1R的選擇性拮抗劑losartan的類似效果進一步證實了AT1R的作用，其機制主要是AT1R能介導NADPH過氧化酶依賴的氧自由基產生過程[20]。

六、改善胰腺微循環藥物對SAP的治療前景

1．抗凝治療：低分子肝素(LMWH)抗凝治療能明顯改善AP患者的動脈血氣指標，縮短住院時間，并能在一定程度上降低MAP演變為SAP率、再手術率和病死率，且不會加重SAP的出血傾向。抗凝治療患者未見消化道出血、腹腔出血或顱內出血等并發癥，治療前后凝血酶原時間和凝血酶原活動度指標也無明顯變化。這些結果提示，低分子肝素抗凝治療SAP患者是安全、有效的[21]。

2．改善胰腺灌注量：前列地爾(凱時)的主要成分前列腺素E1(PGE1)有明顯的擴張血管和抑制血小板聚集等藥理作用, 能改善胰腺微循環,維持正常的胰腺血供,防止MAP發展為SAP[22]。此外，動物實驗模型中預防性地應用ET-1、PAF拮抗劑(如lexipafant等)可以有效地改善胰腺微循環。松弛素是由黃體產生的一類肽類激素，它可以通過NO途徑保護胰腺微循環,確保胰腺組織的血供和氧供,防止發生局部組織缺血及缺血再灌注損傷[23]。

3．擴容藥：低分子右旋糖酐可以產生等容血液稀釋效應,降低血液黏度并明顯降低紅細胞脆性,對抗紅細胞的聚集,通暢微循環,防止彌散性血管內凝血(DIC),阻斷SAP不斷惡化的病理進程。它通過補充血容量維持高動力循環,以進行有效的氧運輸。早期以右旋糖酐40作為血漿代用品,在改善和維持血流動力學及氧運輸方面明顯優于補充大量的等滲鈉鹽溶液,同時降低了加重胰腺水腫的危險[24]。

4．中藥丹參：丹參是我國傳統醫學中活血化瘀的首選中藥,含有丹參素和兒茶酚胺等多種有效成分,具有活血，化瘀，抗凝，抑制血小板黏附、集聚、釋放,擴張血管,促纖溶,改善血液流變性,從而改善微循環,提高組織攝氧能力等功效。近年來還證實丹參有抗氧化和鈣拮抗作用,還能增加毛細血管張力[24]。

七、結語

隨著實驗技術的發展和對AP生理病理過程研究的深入,人們認識到胰腺微循環血管壁通透性增高、灌注量減少、白細胞浸潤、缺血再灌注損傷等在SAP的發生、發展中起重要作用[25]。近年來,胰腺微循環障礙在SAP發病機制中的作用越來越受到重視[26]。目前，微循環障礙已成為SAP公認的五大發病機制之一。但目前SAP微循環障礙仍有許多問題有待研究,如疾病發展過程中,臨床上如何判斷胰腺微循環障礙所處的階段,怎樣給予最合理的治療等。另外SAP屬于全身性病變,其病程演變中的微循環障礙并非僅限于胰腺本身,胰外器官如肝臟、肺、腎、胃腸道等均可受累。胰外器官發生微循環障礙的機制、以及如何治療胰外器官微循環障礙,尚在探索之中。

[1] Cuthbertson CM，Christophi C.Disturbances of the microcirculation in acute pancreatitis.Bri J Surg,2006,93:518-530.

[2] Barkay O，Niv E.Santo E，et al.Low-dose heparin for the prevention of post-ERCP pancreatitis:a randomized placebo-controlled trial.Surg Endosc,2008,22:1971-1976.

[3] 于洪亮，鄭榮哲，楊維良.重癥急性胰腺炎微循環障礙的治療現狀.國際外科學雜志,2007，34：468.

[4] 周總光，曾勇，楊品華，等.胰腺微循環的結構與功能.生物醫學工程學雜志，2001,18:169-172.

[5] Halonen KI,Pettila V,LeppaniemiAK,et al.Multiple organ dysfunction associated with severe acute pancreatitis.Crit Care Med,2002,30:1274-1279.

[6] von Dobschuetz E,Biberthaler P,Mussack T,et al.Noninvasive in vivo assessment of the pancreatic microcirculation: orthogonal polarization spectral imaging.Pancreas,2003,26:139-143.

[7] 張啟瑜,周蒙滔,周為中.重癥急性胰腺炎時胰腺血管造影的影像學表現及其臨床意義.中華肝膽外科雜志,2003,9:651-653.

[8] 汪佩文，何之彥，袁曉春，等.急性胰腺炎時胰腺血循環變化的臨床和影像學研究.中華消化雜志，2005，25：469.

[9] Kusterer K,Enghofer M,Zendler S,et al.Microcirculatory changes in sodium taurocholate induced pancreatitis in rats.Am J Physiol,1991,260:G346-G351.

[10] Ceranowicz P,Dembinskl A,Warzecha Z,et al.Protective and therapeutic effect of heparin in acute pancreatitis.J Physiol Pharmacol,2008,59:103-125.

[11] Zhou Z,Chen Y,Yu Y,et al.Hemorheology and expression of neutrophil adhesion molecules CD18 and CD62L in pancreaticmicro-circulation of Caerulein induced experimental acute pancreatitis.Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi,2002,3:528-630.

[12] Schmidt J,Ebeling D,Ryschich E,et al.Pancreatic capillary blood flow in an improved model of necrotizing pancreatitis in the rat.J Surg Res,2002,106:335-341.

[13] Coskun T,Korkusuz P,Kaya Y,et al.Free oxygen radicalinduced acute pancreatitis.A light and electron microscopic study.Hepatogastroenterology,2003,50:43-48.

[14] Foitzik T,Faulhaber J,Hotz HG,et al.Endothelin mediates local and systemic disease sequelae in severe experimental pancreatitis.Pancreas,2001,22:248-254.

[15] 周鋼,趙曉晏.內皮素在急性胰腺炎微循環障礙中的研究.重慶醫學，2005，34：942.

[16] 陳友岱，高宏凱，周總光.血管活性物質在急性胰腺炎微循環障礙中的作用.中國普外基礎與臨床雜志，2001，8: 422.

[17] Benz S,Bergt S,Obermaier R,et al.Impairment of microcirculation in the early reperfusion period predicts the degree of graft pancreatitis in clinical pancreas transplantatio.Transplantation,2001,71:759-763.

[18] Yucel K,Alhan E,Kucuktulu U,et al.The effects of prostaglandin E1 on the microperfusion of the pancreas during acute necrotizing pancreatitis in rats.Hepatogastroenterology,2002,49:544-548.

[19] Menger MD,Plusczyk T,Vollmar B.Microcirculatory derangements in acute pancreatitis.J Hepatobiliary Pancreat Surg,2001,8:187-194.

[20] 李兆申，許國銘.現代胰腺病學.北京：人民軍醫出版社， 2006： 598.

[21] 焦華波，黃志強，姚永明，等.低分子肝素抗凝治療急性胰腺炎.中華消化外科雜志，2008，7:130-132.

[22] 朱峰,孫為豪,傅熙玲，等.前列地爾治療急性胰腺炎臨床療效觀察.臨床薈萃，2003，18：1055.

[23] 于洪亮，鄭榮哲，楊維良.重癥急性胰腺炎微循環障礙的治療現狀.國際外科學雜志,2007，34:685.

[24] 孫備，李哈莉，許軍，等.早期改善胰腺微循環對重癥急性胰腺炎的影響.臨床外科雜志，2002，10：337.

[25] Kaska M,Pospisilova B,Slizova D.Pathomorphological changes in microcirculation of pancreas during experimental acute pancreatitis. Hepatogastroenterology,2000,47:1570-1574.

[26] Zhou ZG,Chen YD,Sun W,et al.Pancreatic microcirculatory impairment in experimental acute pancreatitis in rats.World J Gastroenterol,2002,8:933-936.

2007-07-22)

(本文編輯：呂芳萍)

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