不同冠心病炎癥因子測定及意義

孫小軍 盧競前 李易

易損斑塊和急性心肌梗死(AMI)發(fā)病之間關系密切，如何防止穩(wěn)定斑塊向不穩(wěn)定斑塊進展，防止斑塊破裂仍是目前亟待解決的重要問題。大量研究顯示炎癥在動脈粥樣硬化(AS)的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，其中C反應蛋白(CRP)被認為是冠心病發(fā)病較強的獨立預測因子，并做為心血管危險因素寫入歐洲心臟病協(xié)會(ESC)指南。近年研究發(fā)現(xiàn)可溶性CD40配體(sCD40L)可通過多種生物學作用導致動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定，炎癥反應加劇，從而促進AMI的發(fā)生發(fā)展。本研究通過檢測非冠心患者、穩(wěn)定型心絞痛患者和AMI患者sCD40L和高敏C反應蛋白(hs-CRP)的變化以及兩者之間是否具有相關性，為下一步尋找臨床更為特異的炎癥指標和特異性治療奠定基礎和理論依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 研究對象為昆明醫(yī)學院第四附屬醫(yī)院心內科2007年3月至2008年1月間住院并經(jīng)過冠狀動脈造影確診的患者，根據(jù)臨床和冠造結果，按照2001年中華醫(yī)學會《急性心肌梗死診斷和治療指南》和2006年ESC《穩(wěn)定型心絞痛診治指南》標準分為:對照組(排除冠心病，n=20)，女6例，男14例，平均年齡(65.70±5.83)歲;穩(wěn)定型心絞痛組(n=20)，女8例，男12例，平均(67.20±5.96)歲;急性心肌梗死組組(n=40)，女12例，男28例，平均年齡(65.43±7.01)歲，詳細資料見表1。

1.2 診治方法 所有入選患者入院后根據(jù)胸痛癥狀、心電圖改變和心肌酶學改變初步診斷為穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死。所有入選的患者最終根據(jù)冠狀動脈造影結果進行最終診斷，穩(wěn)定型心絞痛為冠狀動脈至少有1支冠脈血管狹窄大于50%且無心肌酶學增高，急性心肌梗死為冠狀動脈至少有1支冠脈血管狹窄大于50%且伴有心肌酶學增高3倍以上并心電圖有相鄰導聯(lián)ST段抬高大于0.1 mV以上，對照組則為有胸痛癥狀但冠脈造影排除冠心病的患者。穩(wěn)定型心絞痛按照冠心病二級預防治療，急性心肌梗死患者根據(jù)胸痛至入院時間，結合患者血流動力學情況和患者及家屬意愿等因素綜合考慮進行直接PCI、溶栓后補救PCI或擇期PCI治療。

1.3 sCD40L和hs-CRP檢測 所有入選的研究對象均在入院后即采集靜脈血5 ml，置于普通離心管，在2 h內以3000 r/min離心15 min分離血清，以Eppendorf管分裝后置于-70℃冰箱中貯存。應用sCD40L試劑盒(奧地利Bender Medsystems提供)和hs-CRP試劑盒(德國Herrenberg公司提供)，嚴格按照說明書操作，在昆明醫(yī)學院第四附屬醫(yī)院檢驗科采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清sCD40L和hs-CRP水平。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS15.0軟件包。計量資料統(tǒng)計學數(shù)據(jù)均以±s表示，采用方差分析，計數(shù)資料的對比應用χ2檢驗，相關性分析采用直線相關性分析，以P＜0.05為有統(tǒng)計學差異。

2 結果

3組研究對象的基本資料，包括性別、年齡、高血壓病、糖尿病、高血脂、吸煙、飲酒、及冠心病家族史、BMI等均無明顯差異性(P＞0.05)(見表1)。

表1 3組研究對象基本資料

3組血清sCD40L濃度比較結果顯示，急性心肌梗死組血清sCD40L水平(2.02±0.35 ng/ml)顯著高于穩(wěn)定型心絞痛組和對照組(P＜0.01)，穩(wěn)定型心絞痛組(1.20±0.23 ng/ml)血清sCD40L水平高于對照組(1.04±0.12)ng/ml，但無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。3組血清hs-CRP濃度比較結果顯示，急性心肌梗死組血清hs-CRP(3.41±0.38)mg/L顯著高于穩(wěn)定型心絞痛組和對照組(P＜0.01)，穩(wěn)定型心絞痛組血清hs-CRP水平(2.21±0.22)mg/L明顯高于對照組(1.11±0.13)mg/L(P＜0.05)。通過對血清sCD40L和hs-CRP的相關性分析，可見sCD40L和 hs-CRP兩指標間呈正相關關系(r=0.894，P ＜0.05)。

表2 3組血清sCD40L(ng/ml)和hs-CRP(mg/L)濃度比較

3 討論

已有資料表明動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，炎癥反應在粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展和心血管觸發(fā)事件中起著重要作用［1］。近年來隨著對AMI發(fā)病機制研究的不斷深入，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)粥樣斑塊內局部炎癥細胞浸潤以及全身性炎癥是導致動脈粥樣硬化斑塊破裂引起 AMI的主要原因之一［2］。Nemann等［3］研究也提示AMI患者中存在一種炎癥的高反應狀態(tài)。隨著越來越多的生化標志物被用于識別具有高危心血管事件的患者，炎癥生化標志物作為有別于心肌壞死和血流動力學應激標志物，能夠定量評價心血管特異性炎癥，為臨床預測動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥提供依據(jù)，因而備受關注。

CRP作為一種非特異性的炎癥標志物，參與全身或局部炎性反應，是最廣泛應用的炎性標志物之一。大量的研究已明確證實CRP是心血管事件的危險標志物，而最新的研究表明，CRP可能還直接參與了動脈粥樣硬化的形成。高敏C反應蛋白(hs-CRP)可檢測出低水平(0.1～10.0 mg/L)的CRP濃度，在臨床上已經(jīng)普遍應用，是炎癥反應的敏感指標［4］，被認為是與AS關系最密切的炎癥標志物之一。CRP通過在AS中的直接病理作用，誘導細胞粘附分子的產(chǎn)生，誘導單核細胞趨化蛋白-1的產(chǎn)生，減少血管內皮減少一氧化氮(NO)的表達［5］，使血管內皮功能失調，并上調基質金屬蛋白酶的表達，導致斑塊的不穩(wěn)定。增加血管內皮細胞纖溶酶原激活物抑制物-1的表達及生物活性［6］，促進循環(huán)纖溶系統(tǒng)失衡，從而易導致血栓形成。本實驗中AMI患者血清中hs-CRP水平明顯高于穩(wěn)定型心絞痛患者和對照組證明炎癥參與了AMI的病理過程，這與許多國內外研究結果相一致。

但是CRP是一種非特異性的炎癥標志物，除了心臟疾患，其他組織炎癥也對其產(chǎn)生影響，為尋找更為特異性的炎癥指標，本研究測定了sCD40L水平，sCD40L是腫瘤壞死因子(TNF)超家族成員，是目前冠心病研究中一個較新的特異性炎癥性標記物。近年研究發(fā)現(xiàn)它廣泛存在于斑塊的各種細胞(ECs、SMCs 和 Mf)［7］，并且與斑塊的穩(wěn)定性密切相關，F(xiàn)rancesco等［8］發(fā)現(xiàn)冠狀動脈介入術前高的血清sCD40L水平預示著更強的炎癥反應，并與介入術后的再狹窄有關。sCD40L可以促進炎癥介質IL-1、TNF-α的表達，誘導一系列粘附分子如E-選擇素、VCAM、ICAM-1等的表達，誘導趨化因子如巨噬細胞炎性蛋白-1(MIP-1)、間質細胞來源因子-1(SDF-1)和MCP-1等的表達和釋放，抑制炎癥細胞的凋亡，上調基質金屬蛋白酶的表達，并促進粥樣斑塊中新生血管形成，因此sCD40L可能是導致AMI血栓形成的更為特異的炎性介質之一。本實驗中AMI組血清sCD40L水平較穩(wěn)定型心絞痛組和對照組明顯升高，且分別在穩(wěn)定型心絞痛組和AMI患者中濃度逐級升高，提示sCD40L可能是冠脈病變的活動性標志物。而且sCD40L水平和hs-CRP水平相關，更提示了炎癥與AMI的發(fā)生有關，且sCD40L作為反映炎癥程度和斑塊不穩(wěn)定性的指標有進一步的研究價值。

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