產NDM-1泛耐藥腸桿菌科細菌感染診療指南(節選)

中華人民共和國衛生部

2010年8月以來,國際上陸續報道在印度、巴基斯坦、英國等地發現產NDM-1泛耐藥腸桿菌科細菌(俗稱“超級細菌”),引起了全社會廣泛關注。

產NDM-1(New Delhi Metallo-β-lactamase 1,Ⅰ型新德里金屬β-內酰胺酶)泛耐藥腸桿菌科細菌(以下簡稱產NDM-1細菌)是新近報道的泛耐藥細菌,由于其廣泛耐藥性導致感染治療十分困難。為指導各級各類醫療機構做好可能出現的產NDM-1泛耐藥腸桿菌科細菌感染患者的診療工作,保障醫療質量和醫療安全,衛生部會同總后衛生部和國家中醫藥管理局共同組織專家制定了《產NDM-1泛耐藥腸桿菌科細菌感染診療指南(試行版)》,現摘錄如下。

病原與流行情況

細菌產生能水解β-內酰胺類抗菌藥物的β-內酰胺酶,是細菌對β-內酰胺類抗菌藥物耐藥的主要機制。臨床分離細菌大多能產生β-內酰胺酶,已經確定的β-內酰胺酶有數百種;各種酶分子結構和對β-內酰胺類水解能力存在較大差異,一般根據分子結構分為A、B、C、D四大類,其中B類酶在其活性部位結合有鋅離子,因此又稱為金屬β-內酰胺酶。其水解底物包括青霉素類、頭孢菌素類和碳青霉烯類等,表現為產酶細菌對這些藥物廣泛耐藥。金屬β-內酰胺酶首先在銅綠假單胞菌、不動桿菌中發現。近年來,在腸桿菌科細菌,如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等中也有發現。迄今為止已經確定的金屬β-內酰胺酶除NDM-1外,還包括IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型別。

最早報道的產NDM-1細菌為肺炎克雷伯菌,于2008年在一位印度裔瑞典尿路感染患者中發現,對所有β-內酰胺類抗菌藥物耐藥,對環丙沙星也不敏感,僅對黏菌素敏感,深入研究發現這株細菌攜帶一種新型金屬β-內酰胺酶,并根據患者可能感染地點命名這種酶為NDM-1,其后又在這名患者糞便中分離到產NDM-1的大腸埃希菌。

根據上述研究結果,英國、印度等國研究人員開展了較大范圍的流行病學調查,產NDM-1腸桿菌科細菌占所檢測細菌的1.2%～13%,主要菌種為大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌,其他細菌還有陰溝腸桿菌、變形桿菌、弗勞地枸櫞酸菌、產酸克雷伯菌、摩根摩根菌、普羅威登菌等;這些細菌主要引起尿路、血流、傷口、肺部和導管相關感染等。在美國、加拿大、日本、韓國、澳大利亞、比利時以及我國香港地區等都已經有感染病例報道。

產NDM-1細菌的傳播方式尚無研究報道,但根據患者感染情況以及細菌本身特點,可能主要通過密切接觸,如污染的手和物品等方式感染。

臨床特點

與其他多重耐藥菌感染相似,以下患者屬于產NDM-1細菌感染的易感人群:疾病危重、入住重癥監護室、長期使用抗菌藥物、插管、機械通氣等。

產NDM-1細菌感染患者臨床表現與敏感菌感染沒有差別。主要感染類型包括泌尿道感染、傷口感染、醫院獲得性肺炎、呼吸機相關肺炎、血流感染、導管相關感染等。

感染患者抗菌治療無效,特別是碳青霉烯類治療無效,需要考慮產NDM-1細菌感染可能,及時采集臨床樣本進行細菌檢測。

實驗室診斷

產NDM-1細菌的實驗室診斷包括表型篩查、表型確認和基因確證3個步驟。

表型篩查 在細菌藥物敏感性測定中,以美羅培南或亞胺培南紙片法(K-B法)或最低抑菌濃度(MIC)測定法對腸桿菌科細菌產酶情況進行初步篩查,如果達到以下標準,需要進行表型確認。厄他培南特異性較低,不推薦用于篩查試驗。

K-B法 美羅培南(10 μg紙片)或亞胺培南(10 μg紙片)抑菌圈直徑≤22 mm。

MIC測定法 美羅培南MIC≥2 mg/L;或亞胺培南對大腸埃希菌、克雷伯菌屬、沙門菌屬和腸桿菌屬MIC≥2 mg/L。

表型確認 雙紙片協同試驗:采用亞胺培南(10 μg)、EDTA(1 500 μg) 2種紙片進行K-B法,兩紙片距離10~15 mm,在含EDTA紙片方向處,亞胺培南抑菌圈擴大,即可判定產金屬酶。

采用亞胺培南(美羅培南)/EDTA復合紙片進行K-B法藥敏試驗,復合紙片比單藥紙片的抑菌圈直徑增大值≥5 mm;亞胺培南(美羅培南)/EDTA復合E試條協同試驗測定MIC,單藥與復合制劑的MIC比值≥8,即可判定產金屬酶。

基因確證 采用NDM-1的基因特異引物進行PCR擴增及產物測序,確定菌株是否攜帶blaNDM-1基因。

各醫院對陽性結果須加以復核,同時將菌株送有條件的參考實驗室進一步檢測確證。

治療

目前有關產NDM-1細菌感染治療的臨床研究較少。產NDM-1細菌幾乎對所有β-內酰胺抗菌藥物耐藥,同時由于細菌具有其他耐藥機制,對氨基糖苷類、喹諾酮類等也多耐藥,對多黏菌素和替加環素具有較高體外敏感性。

治療原則

●依據臨床微生物檢測結果,合理選擇抗菌藥物。

●臨床微生物室應擴大抗菌藥物敏感性測定范圍,包括范圍更廣的非β-內酰胺抗菌藥物(如氨基糖苷類、喹諾酮類、替加環素、米諾環素、磷霉素、多黏菌素等),為臨床用藥提供參考。

●祛除感染危險因素,盡量減少對患者的侵襲性操作,及時撥出導管、膿腫引流等。

●積極治療原發疾病。

●根據臨床特征進行中醫辨證治療。

抗菌藥物

替加環素(tigecycline) 四環素類衍生物,超廣譜抗菌藥物,對產NDM-1細菌MIC90值為2~8 mg/L,敏感率56%~67%。臨床研究單用或聯合用藥治療產碳青霉烯酶細菌感染有一定療效。

多黏菌素(polymyxins) 屬多肽類抗菌藥物,包括多黏菌素B和黏菌素2種。黏菌素對產NDM-1細菌MIC90為2~32 mg/L,敏感率89%~100%。小樣本研究提示單用治療效果差,需要和其他藥物聯合用藥。口服不吸收,需要靜脈注射給藥,腎毒性明顯。

碳青霉烯類 產NDM-1細菌對碳青霉烯類耐藥,但體外MIC值差異較大,個別研究發現,對MIC值低(<4 mg/L)的菌株感染有一定療效,需要和其他藥物聯合使用。

氨基糖苷類 不同藥物間呈部分交叉耐藥,我國臨床分離的產金屬β-內酰胺酶腸桿菌科細菌對阿米卡星、異帕米星具有一定敏感性。對輕、中度感染可以單用,重度感染需要與其他藥物聯合應用。用藥期間注意藥物耳腎毒性。

氟喹諾酮類 腸桿菌科細菌對喹諾酮類耐藥突出,需要根據藥物敏感性測定結果選擇藥物。

磷霉素 體外研究表明對部分耐藥菌有效,但缺乏臨床研究數據。

治療方案

輕、中度感染 敏感藥物單用即可,如氨基糖苷類、喹諾酮類、磷霉素等;也可聯合用藥,如氨基糖苷類聯合環丙沙星、環丙沙星聯合磷霉素等。無效患者可以選用替加環素、多黏菌素。

重度感染 根據藥物敏感性測定結果,選擇敏感或相對敏感抗菌藥物聯合用藥,如替加環素聯合多黏菌素、替加環素聯合磷霉素、替加環素聯合氨基糖苷類、碳青霉烯類聯合氨基糖苷類、碳青霉烯類聯合多黏菌素、喹諾酮類聯合碳青霉烯類等。應嚴密觀察患者治療反應,及時根據藥物敏感性測定結果以及臨床治療反應調整治療方案。

預防和控制

加強產NDM-1 細菌的監測發現產NDM-1細菌后及時加以確認,并反饋相關科室,指導治療與感染控制,同時按規定報告;各醫療機構應定期回顧耐藥監測結果,如有產NDM-1細菌被遺漏,及時采取補救措施。

加強抗菌藥物合理使用管理,嚴格執行抗菌藥物合理使用的管理規定,將碳青霉烯類按照特殊使用類抗菌藥物進行管理。

加強醫院感染預防與控制

●加強醫務人員感染控制教育、培訓,強化對NDM-1細菌等多重耐藥菌感染的預防、控制的認識。

●在進行各種侵襲性操作中,嚴格執行無菌操作。

●嚴格執行《醫務人員手衛生規范》(WS/T313-2009):醫療機構必須提供充足的手衛生設施。醫務人員在接觸病人前后,進行侵入性操作前,接觸病人使用的物品或處理其分泌物、排泄物后,必須洗手或用含醇類速干手消毒劑擦手。

●加強對重點部門尤其是ICU物體表面的清潔、消毒。對醫務人員和病人頻繁接觸的物體表面,如生命監護儀、微量輸液泵、呼吸機等醫療器械的面板或旋鈕表面、計算機鍵盤和鼠標、電話機、病人床欄桿和床頭桌等,采用適宜的消毒劑,每天必須仔細擦拭、消毒,疑似或確認有產NDM-1細菌感染或帶菌者,所處病室需增加消毒次數。

●隔離確診產NDM-1細菌感染或定植者,預防耐藥菌傳播。在標準預防的基礎上,采用接觸隔離的方法,將病人安置單獨房間,接觸患者時需要穿隔離衣、戴手套,相關醫療器械或物品如聽診器、血壓計等專用,不能專用的物品,需用后嚴格消毒。隔離期間需要定期檢測耐藥菌情況。