鈀催化的交叉偶聯反應
——2010 諾貝爾化學獎簡介

李 媛 馬宏佳 葛春洋 楊民富

（南京師范大學化學與材料科學學院 江蘇 南京 210097）

2010 年10 月6 日瑞典皇家科學院諾貝爾頒獎委員會把今年的諾貝爾化學獎授予美國科學家79 歲的理查德－赫克（Richard Heck）、日本科學家75 歲的根岸英一（Ei－ichi Negishi） 和日本科學家80 歲的鈴木章（Akira Suzuki），三位科學家因研發“有機合成中鈀催化的交叉偶聯”而獲得2010 年的諾貝爾化學獎。 媒體戲稱三位為“高齡三人組”，而獲獎正是對他們多年鍥而不舍的研究精神和研究成果的肯定。

理查德－赫克

根岸英一

鈴木章

一、三位科學家的生平事跡

理查德·赫克，美國科學家。1931 年出生于美國馬薩諸塞州。 1954 年在加州大學洛杉磯分校獲得博士學位，指導教授是化學家紹爾·溫施泰因。 之后，他前往瑞士蘇黎世聯邦理工學院， 不久后又回到加州大學洛杉磯分校。 1957 年，他開始在位于特拉華州威爾明頓的赫克力士公司工作。 其間，研究屢出成果，使得他在1971 年進入特拉華大學的化學與生物化學系就職。 1972 年，發明“赫克反應”。 赫克在特拉華大學一直工作到1989 年退休。 現仍為那里的化學與生物化學系名譽教授。 特拉華大學自2004 年起，將一個講師職位以赫克的名字命名。

根岸英一，日本公民。1935 年出生于中國長春。1963年從美國賓夕法尼亞大學獲得博士學位。1966 年成為美國普渡大學的博士研究員， 指導教授為獲1979 年諾貝爾化學獎的赫伯特·布朗（Herbert Brown）。 1977 年，發明“根岸反應”。 根岸現為美國普渡大學化學教授。 當根岸教授在大教室照常講授他的課程 “有機化合物的性質”時，校方向大家介紹“根岸教授今天獲得了諾貝爾化學獎”，300 人的大教室滿是口哨、喝彩和掌聲。下課前有個學生問：“周五的課還上嗎？ ”“拿諾貝爾獎的人更要按時上課！ ”根岸的一句話，引來了滿堂的歡笑。

鈴木章，日本公民。1930 年出生于日本北海道。1959年在北海道大學獲得博士學位。 1963 年－1965 年，鈴木章在美國普渡大學赫伯特·布朗教授指導下完成博士后研究。1973 年起在北海道大學任教授。1979 年，發明“鈴木反應”。 鈴木教授的論文數量不多，且大都以日文的形式發表在了日本的學術刊物上。 但是，他的研究非常嚴密，做出來的結果經得起反復推敲。 為了證實自己的研究結果具有可重復性，鈴木教授不惜購買全套的新實驗設備，用外部的試劑來反復實驗，在完全證明“鈴木反應”后，他才發表了論文。 1994 年鈴木退休。

2010 年諾貝爾化學獎有些有趣的地方，如：三位獲獎者均為75 歲以上高齡； 三位獲獎者分別獨自發明了一種“鈀催化的交叉偶聯反應”，并均為以各自的名字命名，得到學界的認可；這些反應均發明于20 世紀70 年代。 實際上，直到1990 年，人們依然沒有找到具體使用“鈀催化的交叉偶聯反應”的產業，但到了21 世紀“鈀催化的交叉偶聯反應”忽然被發現在醫藥產業上能得到大量的運用。 世界數家大型制藥公司開始使用這個反應生產治療高血壓、腎臟病等方面的藥物。 日本醫藥公司用鈴木反應生產的降壓藥，2009 年在日本國內就有1400億日元（約120 億人民幣）的銷售額。 電子領域也開始矚目“鈀催化的交叉偶聯反應”，相關成果不斷被推出，手機等屏幕上使用的有機電子發光材料（OLED）便是其中的一種，因為使用了鈴木反應，屏幕變得更加清晰了。

另外，2010 年的諾貝爾化學獎的兩位得主根岸和鈴木“師出同門”，他們都曾在美國普渡大學赫伯特·布朗教授指導下作研究。 而布朗教授也是諾貝爾化學獎獲得者，真可謂名師出高徒。

二、有機合成中的鈀催化交叉偶聯反應

合成藥物、塑料等化學品時，需要用小的有機分子組成大的、復雜的大分子，需要將碳原子連接在一起。 但碳原子很穩定，碳原子之間不易發生化學反應。 為了合成復雜的有機大分子，科學家要通過某些方法讓碳的化學性質變活潑，更容易發生反應，如利用格利亞試劑等。這類方法能有效地制造出很多簡單有機物，但當化學家們試圖合成更為復雜的有機物時，往往有大量副產物產生，赫克、根岸和鈴木的研究成果“鈀催化的交叉偶聯反應”解決了這一難題。 交叉偶聯，就是兩個不同的有機分子通過反應連在了一起（英文中交叉偶聯為crosscoupling，同種分子偶聯為homo coupling）。 1969 年，理查德·赫克研究出了后來被稱為“赫克反應”的方法，利用烯烴在鈀催化作用下合成大分子。1977 年，根岸發明“根岸反應”，用鋅原子將碳原子運送到鈀原子上，用有機鋅試劑和鹵代芳香烴的偶聯來增長碳鏈。 1979 年，鈴木用硼元素取代鋅，實現類似的效果，并且毒性更低，適宜規?；a，這就是“鈴木反應”。

赫克、 根岸和鈴木反應的共同特點是用鈀作為反應催化劑。 鈀把不同的碳原子吸引到自己身邊，使兩個碳原子之間的距離變得很近，容易相互結合——也就是“偶聯”，而鈀原子本身不參與結合。 這樣的反應不需要把碳原子激活到很活躍的程度，副產物比較少，因而更加精確、高效。 正如諾貝爾化學獎評審委員會所說，三人研究成果“鈀催化交叉偶聯反應”向化學家們提供了“精致工具”。 目前鈀催化交叉偶聯反應技術已在全球的科研、醫藥生產和電子工業等領域得到廣泛應用。

1．赫克（Heck）反應

Heck 反應是不飽和鹵代烴和烯烴在強堿和鈀催化下生成取代烯烴的反應，是一類形成與不飽和雙鍵相連的新C—C 鍵的重要反應。 反應物主要為鹵代芳烴（碘、溴）與含有α－吸電子基團的烯烴，生成物為芳香代烯烴。所用的不飽和鹵化烴是一類芳基化合物。 親電性不飽和碳（sp 或sp2雜化）與親核性碳、氮、氧、硫、硒原子經過某些過渡金屬的催化可以直接成鍵。 該反應的催化劑通常用Pd（0）， Pd（II）或含Pd 配合物，如氯化鈀、醋酸鈀、三苯基膦鈀等。 載體主要有三苯基膦等。 所用堿主要有三乙胺、碳酸鉀、醋酸鈉等。

Heck 反應：

可更簡單地表示為：

圖1 Heck 反應機理

反應中一般使用Pd（＋2）作為催化劑前體，在反應中得到Pd（0）從而實現催化。具體的催化機理如圖1 所示，其主要反應過程包括：1）鹵代烴與Pd（0）氧化加成，生成C－Pd 中間體RPdX；2）烯烴與Pd 配位，雙鍵被活化；3）C＝C 對C－Pd 鍵的順式共平面插入，形成一個新的C－Pd鍵及C－C 單鍵；4）中間體發生順式脫氫，即生成取代烯烴，并產生HPdX，后者被堿還原為Pd（0），從而推動催化過程繼續進行。

2．根岸（Negishi）反應

Negishi 反應是指鹵代芳烴和有機鋅在Pd 的催化下進行的反應。 用有機鋅試劑和鹵代芳香烴的偶聯來增長碳鏈。 反應中具有催化活性的是零價的金屬M，反應整體上經過了鹵代烴對金屬的氧化加成、金屬轉移與還原消除這三步。1）鹵代烴與Pd（0）氧化加成，生成RPdX；2）生成物與活化的有機鋅試劑發生金屬轉移形成絡合物；3）最后發生還原消除反應生成產物R－R＇。 鹵素X 可以是氯、溴、碘，也可以是其他基團，比如三氯甲磺酰基或乙酰氧基，基團R 可以是烯基、芳基、烯丙基、炔基或炔丙基，而X＇ 同樣可以是氯、溴、碘，R＇ 則可以是烯基、芳基、烯丙基或烷基，催化劑M 為鈀，配體L 可以為三苯基膦或雙（二苯基膦）丁烷。

Negishi 反應（M＝ZnBr）：

可簡單地表示為：

圖2 Negishi 反應機理

此反應有其特有的優點：首先，反應使用的鋅試劑有非常多的官能團和衍生物可以選擇，甚至可以進行原位合成，對于多種官能團的兼容性也很好，適用于芳基鋅也適合于較長鏈的一級烷基鋅。 另外，鹵代烴也可以是一級鹵代烷烴，較好的避免了β－H 消除反應，并且反應條件溫和，選擇性和產率都很好，有利于規模化生產。

3．鈴木（Suzuki）反應

Suzuki 反應通常指的是鹵代烴和有機硼試劑進行的交叉偶聯反應，廣泛應用于合成聯苯類化合物。Suzuki反應的催化循環過程為：1）鹵代烴與Pd（0）氧化加成，生成Pd（Ⅱ）絡合物；2）生成物與堿反應生成R［Pd］OH； 3）生成物與活化的硼酸發生金屬轉移，生成Pd（Ⅱ）絡合物；4）最后進行還原消除生成產物和Pd（0）。

Suzuki 反應：

可簡單地表示為：

圖3 Suzuki 反應機理

Suzuki 反應對官能團的耐受性非常好，反應有選擇性，不同鹵素以及不同位置的相同鹵素進行反應的活性可能有差別，三氟甲磺酸酯、重氮鹽、碘鎓鹽或芳基锍鹽和芳基硼酸也可以進行反應。 該反應將硼酸衍生物作為親核試劑（一般是芳基硼酸）引入Pd 催化的聯芳香烴制備中，由芳基鋰或格氏試劑與烷基硼酸酯反應制備。 相對于其他各種金屬有機試劑， 有機硼試劑有許多優點：如，它可以和許多官能團和諧相處；其副產物毒性低，且容易進行分離；許多硼試劑易于合成，對熱、空氣、水等穩定性好、容易操作等。

以上三種鈀催化交叉偶聯反應均具有選擇性好、產率高、合成步驟短等優點。 利用以上反應，科學家能夠在更低的溫度下，使用更少的溶劑、更小的成本來制造復雜有機物，而且反應產生的廢物更少，更加精準和高效。

三、獲獎成果的意義和應用

如今，這三個反應經過不斷改進，在化學界和工業界發揮了重要的作用，已應用于許多物質的合成研究和工業化生產。 例如Heck 反應被用于合成抗癌藥物紫杉醇和抗炎癥藥物萘普生，鈴木反應則幫助合成了有機分子中一個體格特別巨大的成員——水螅毒素。 科學家還嘗試用這些方法改造一種抗生素——萬古霉素的分子，用來殺滅有超強抗藥性的細菌。 此外，利用這些方法合成的一些有機材料能夠發光， 可用于制造只有幾毫米厚、像塑料薄膜一樣的顯示器。 獲獎成果不僅有學術價值，應用范圍也很廣，已經成為支撐現代工業文明的巨大力量。

雖然三人的研究對于復雜化合物合成至關重要，但研究的道路是永無止境的，其它的化學家已著手于如何改良優化三人的研究。 例如今年諾貝爾物理獎獲得者在2010 年的春天發現把鈀原子與石墨烯結合起來生成的固體材料可用于在水中進行Suzuki 反應。 所以如何更好地推廣及改良三位科學家的研究，使他們的成果在今后的研究中更好地造福人類，激勵著我們廣大的科學工作者更加努力地鉆研，勇攀科學高峰。

［1］ 顏美， 馮秀娟. 負載鈀催化的Suzuki 偶聯反應研究進展［J］.有機化學，2010，30（5）：623－632

［2］ 陳新兵，安忠維.鈀催化交叉偶聯反應催化劑的研究進展［J］.應用化工，2000，29（3）：29

［3］ 王宗廷，張云山，王書超，夏道宏.Heck 反應最新研究進展［J］.有機化學，2007，27（2） ：143～152

［4］ 李哲，傅堯，劉磊，郭慶祥. Ni 催化的碳（sp2）－碳和碳（sp2）－雜交叉偶聯反應［J］.有機化學， 2005 ，25 （12） ：1508～1529

［5］ http：／ ／nobelprize.org／nobel＿prizes／chemistry／laureates／2010／info.html

［6］ http：／ ／tech.sina.com.cn／d／2010－10－15／11124750802.shtml