面神經損傷修復方法的研究進展

面神經是含有運動神經纖維和感覺神經纖維的混合神經，并以運動功能為主，易受外傷、醫源性損傷、腫瘤等因素影響而造成損傷，隨著修復技術的提高，面神經損傷修復的質量大為提高。但由于面神經解剖和功能上的特殊性，且神經再生是一個復雜的過程，修復后功能的恢復不夠理想。因此，尋找新的修復方法提高神經的再生速度和質量，依然是目前需要解決的問題。現將面神經損傷修復方法的研究進展綜述如下。

1神經吻合

直接立即縫合神經的斷端是面神經損傷最好的修復方法，但僅限于缺損長度較短或位置較特殊的類型。

1.1 端端吻合:端端吻合是最理想的神經吻合方法，具有良好的遠期效果。經典的縫合方法主要有神經外膜縫合和神經束膜縫合。神經外膜縫合法只縫外膜，操作簡單，但神經功能束的對合較差;神經束膜縫合法吻合更確切，但有錯接不同功能神經束的可能，可用Sunderland 神經束分布圖、電刺激法、分子免疫法等指導術中鑒別不同神經束，行束膜吻合。

1.2 端側吻合:端側吻合是把一根或多根損傷神經的遠端吻合到一根正常神經外膜開窗處。面神經分為五支，在外傷和腫瘤包裹時經常有多支損傷，所以比較適合此術式。Viterbo 等[1]首先報道了神經端側吻合后可誘使未受損的神經干發出側芽長入受損神經干遠端，得到了外科界的重視，成為研究熱點。劉洪飛等[2]在面神經損傷端側吻合修復的臨床應用中，采用端側吻合技術進行了面神經修復，取得了良好的療效。

1.3 神經延長吻合:對于面神經缺損長度較少，但又不宜行直接吻合術的，可采取神經延長吻合。牙祖蒙等[3]研究指出，面神經缺損≤3cm，通過快速延長后即刻行吻合術修復神經缺損，可獲較滿意療效。韋培涌等[4]研究發現，將面神經鼓室段及乳突段聯合向外耳道后壁及顳骨淺面改道，能有效延長面神經總干長度，是解決面部外科手術中面神經長度不足的有效方法之一。

2神經移植

面神經損傷后直接縫合有張力時或因為手術切除導致一段神經缺失時，有時必須采用神經橋接移植手術和其他特殊的手段。神經移植術是最可行的治療手段之一，神經移植及其療效的提高和改善的研究，仍備受眾多學者關注。

2.1 自體神經移植:自體神經移植取材較為簡單、方便安全，且容易操作。此種方法移植物是自體的組織，不容易造成免疫排斥反應，而且能為神經再生提供良好的微環境，尤其是自體神經中的神經營養因子是神經再生中不可或缺的物質。因此，目前自體神經移植為面神經缺損修復的“金標準”[5]， 早期臨床自體神經移植恢復率已接近80%。通常可供移植的神經最常用的是腓腸神經[6]，前臂內、外側皮神經等[7]。自體神經移植分為吻合血管的神經移植和不吻合血管的神經移植。自體吻合血管的神經移植在臨床上已得到應用，效果較佳，但可供吻合血管的神經來源有限，故應用范圍較局限[8]。

2.2 同種異體神經移植:目前對于較長面神經缺損修復的橋接物中，以自體神經修復最為可靠，但是供區神經功能損傷和可以縫合的神經長度及直徑受限是不可以克服的障礙，而且來源有限。同種異體神經修復則可以克服上述缺點，具有來源充足、各種類型的神經段都可得到等優點，但存在排斥反應。為解決免疫排斥問題，許多學者從各方面進行了研究。Hontanilla 等[9]用冷凍法保存異體神經橋接物后，雪旺細胞仍保留活性，而細胞內粘附分子和主要組織相容復合體表達明顯降低，異體神經橋接物的抗原性亦明顯降低。近年來，用化學消化劑處理同種異體神經，清除雪旺細胞、髓鞘及崩解碎片，保留神經基膜，從而極大地降低其免疫原性而不出現排斥反應，具有與自體神經移植相近的功能。牛宇等[10]采取化學去細胞對異體神經進行處理，結果證明，此法制備的去細胞異體神經的抗原性明顯降低，移植后免疫排斥反應不明顯，可恢復面神經的運動及傳導功能， 具有潛在的臨床應用前景。許多學者用多種方法(包括放療、預潰變和乙醇以及胚胎神經移植等)降低供體的抗原性，來降低免疫排斥反應，均取得了一定的效果，但大多處于動物實驗的研究階段，在面神經的臨床應用中鮮見報道。

2.3 異種神經移植:異種神經具有與同種異體神經類似的優點，但使用后會出現強烈的排斥反應，修復效果較差。丁文龍等[11]采取一種神經取材前用刀豆球蛋白A對供者全身灌注處理，可有效封閉其免疫源性，移植神經不僅成活，且允許宿主再生纖維通過，并向遠端生長。但該研究是以低等動物為對象，修復缺損僅5mm，是否具有應用價值，仍有待于進一步研究。

3神經組織工程

隨著分子生物學、基因工程技術和組織工程技術的發展，對面神經的損傷修復和再生機制在分子水平上獲得了更深的認識，修復面神經損傷的新方法和新概念不斷顯現，組織工程學研究為解決這一問題提供了新的思路。種子細胞與導管支架組成的復合體是構建組織工程的核心。

3.1 種子細胞:一般意義上的種子細胞包括雪旺細胞及各種干細胞。

3.1.1 雪旺細胞:雪旺細胞在神經系統的再生和修復中起著至關重要的作用。有學者已經用多種方法證實單純使用神經導管并不能有效地促進神經再生，種植雪旺細胞后，則明顯地促進了髓鞘形成和軸突再生。Fansa 等[12]將體外培養的雪旺細胞橋接鼠坐骨神經缺損，顯著促進了神經再生。將雪旺細胞應用于面神經修復以及使用組織工程化人工神經來修復面神經的報道較少，其原因可能是面神經的特殊解剖特點和其功能的復雜性。

3.1.2 干細胞:干細胞具有分裂、自我更新能力和多向分化潛能。獲取足夠數量的干細胞，擇適當途徑植入到損傷或病變的部位，修復神經結構并與原存神經建立生理聯接，進而達到恢復神經功能的目的。王偉等[13-14]已建立了成熟的成肌細胞快速高效分離方法，獲得了表型均一、穩定的單克隆株系。修復了動物長段神經缺損，獲得了滿意效果。郭寶鳳等[15]用神經干細胞修復兔面神經缺損，研究指出，神經干細胞移植能顯著提高面神經損傷后修復的效果。

3.2 導管支架:導管材料可作為人工細胞外基質為細胞提供賴以粘附、生長、分化和增殖場所，進行正常新陳代謝，以促進神經損傷修復。導管支架有生物性神經導管，人工合成導管，復合組織導管等。

3.2.1 生物型神經導管:自體靜脈導管和自體骨骼肌導管是臨床上常用的生物型神經導管。Bunger 在1981年完成了自體靜脈導管修復神經缺損的動物實驗，取得滿意效果。大量臨床研究表明:應用單純自體靜脈導管修復短距離神經缺損能夠獲得自體神經移植的療效。自體骨骼肌導管研究始于20世紀40年代，現已證實，骨骼肌的肌膜管具有與神經內膜相似的結構和理化特性，臨床研究亦發現單純自體骨骼肌導管與自體神經移植修復療效接近。

3.2.2 人工合成導管:人工合成導管歷經了從非降解材料到生物降解材料的過程，非降解導管包括硅膠管、聚四氟乙烯等，硅膠管是臨床上應用最廣泛的人工合成非降解材料導管。生物降解材料包括聚羥基乙酸、聚乳酸、聚乳酸聚羥基乙酸共聚體等。張偉等[16]研究指出，聚四氟乙烯平板(e-PTFE) 和膠原導管可以作為修復周圍神經系統損傷的生物相容性材料。陸艷等[17]研究發現，多孔絲素導管對面神經缺損能起到一定作用， 有促進和引導神經再生的作用。

3.2.3 復合組織導管:復合組織導管基本上可以分為兩類，將組織或器官重組改造成符合神經再生需要的神經導管;在單純的生物型導管或人工合成的導管中加入能夠促進軸突生長的物質制成的神經導管。Yannas等提出了重建神經再生微環境空間的設想，即將有利于神經再生的胞外基質以各種形式填充于神經導管中，以促進神經再生。張涵等[18]通過對兔面神經損傷修復發現，神經干細胞-透明質酸(NSCs-HA) 支架復合神經營養素3(NT-3)可以顯著提高面神經損傷修復的效果。

4神經營養因子

神經營養因子(NTFs) 的發現為面神經損傷修復的研究開辟了新的思路。面神經損傷后，NTFs 主要由神經膜細胞和神經末梢分泌，通過損傷的軸突逆行運輸到神經元的相應胞體，對中樞和周圍神經元的發育、分化再生和功能特性的表達均有重要的調控作用。

4.1 神經營養素:神經營養素包括神經生長因子(NGF)、腦源性神經營養因子(BDNF)、神經營養素3(NT-3)、神經營養素4/5(NT-4/5)，神經營養素6(NT-6)和神經營養素7(NT-7)。其中NGF 和BDNF 研究最多，實驗證明NGF通過與相應受體結合，具有抑制神經元凋亡等重要生物學作用[19]。李云春等[20]研究指出，BDNF 在面神經中存在逆行轉運，且131I-BDNF 在面神經的轉運受未標記BDNF的明顯抑制。

4.2 神經細胞分裂素:神經細胞分裂素包括睫狀神經營養因子(CNTF) ，白細胞介素1、3、6 (IL-1， IL-3， IL-6) 等，其中CNTF 最具代表性， CNTF 對周圍神經損傷后的修復與再生都有著明顯的營養和促進作用，Weise等[21]發現當成年動物周圍神經損傷后，雪旺細胞能大量分泌CNTF ，保護受損的神經元存活。季興等[22]發現局部給予重組CNTF 可增強面神經損傷修復大鼠面神經核內信號傳導子和轉錄激活子3(STAT3) 的磷酸化。從而進一步證實CNTF 對面神經損傷后的神經再生具有促進作用。劉洪飛等[23]研究發現，CNTF 在提高神經端側吻合后側支萌出率和減輕失神經肌肉萎縮方面有積極的作用。

4.3 成纖維細胞生長因子:成纖維細胞生長因子(FGF) 分為堿性成纖維細胞生長因子(bFGF) 和酸性成纖維細胞生長因子(aFGF)。在對周圍神經的研究中bFGF 的作用十分肯定。駱文龍等[24]研究發現，bFGF 可以使面神經損傷后的神經元Bcl-2 蛋白表達增多，Bax 、Caspase-3 蛋白表達減少，使面神經元凋亡發生減少。

4.4 其他神經營養因子:膠質源性神經營養因子(GDNF)、胰島素樣生長因子(IGF) 等也有不同程度的促神經生長和神經元保護作用。其中，GDNF 是目前發現的生物活性最強的靶源性神經元營養因子，在促進神經元存活、生長和分化方面有著其他神經生長因子不可替代的作用。Watab等[25]在成年大鼠撕脫傷的面神經神經元中轉導腺病毒編碼GDNF，檢測其神經保護作用，結果表明腺病毒介導的GDNF 基因轉導用于防止面神經損傷后神經元退行性變是可行而合理的選擇。

綜上所述，隨著現代醫學技術的飛速發展以及組織基因工程的不斷深入，加之神經營養素家族的不斷壯大，面神經損傷后的修復方法與方式也越來越多。面神經損傷的治療肯定會擺脫以往單一模式，精細準確的手術，更接近人體的人工神經，高生物效能的神經營養因子相結合是今后的發展方向。希望隨著醫學、生物學、工程學等學科的進一步發展和對神經再生機制的深入研究，我們能夠在面神經缺損修復方面取得更大的突破。

[參考文獻]

[1]Viterbo F，Trindade JC，Hoshino K，et a1.Laterotermina neurorrhaphy without removal of the epineural sheath Experimental study in rats[J].Rev Paul Med，1992，110(3):267-275.

[2]劉洪飛，張宇彤，胡 敏，等. 面神經損傷端側吻合修復的臨床應用[J].北京口腔醫學，2005，13(4):249-250.

[3]牙祖蒙，高 志，王建華，等.面神經缺損快速延長后即刻端端吻合修復的初步臨床應用[J].中國修復重建外科雜志，2007，21(1):23-25.

[4]韋培涌，吳建中，涂良攜，等.面神經在顳骨內改道以延長其可利用長度的應用解剖[J].中國臨床解剖學雜志，2005，23(1):67-69.

[5]Pector JG，Lee P，Derby A. Rabbit facial nerve regeneration in autologous nerve grafts after antecedent injury[J].Laryngoscope，2000，110(4):660-667.

[6]Harrison DH.Current trends in the treatment of established unilateral facral palsy[J]. Annals of the Royal College of Surgeons of England，1990，72(2) :94-98.

[7]Mackinnon SE，Dellon AL.A Surgical algorithm for the management of facial palsy[J].Microsurgery，1998，9(1):30-35.

[8]Iwai M，Tamai S，Yajima H，et a1.Experimental study of vascularized nerve graft: Evaluation of nerve regeneration using choline acetyltransferase activity[J].Microsurgery，2001，21(2):43-51.

[9]Hontanilla B，Auba C，Arcocha J，et a1.Nerve regeneration through nerve autografts and cold preserved allografts using tacrolimus(FKS06) in a facial paralysis model: a topographicaland neurophysiological study in monkeys[J].Neurosurgery，2006，58(4):768-779.

[10]牛 宇，胡敏，鄂玲玲，等.去細胞異體面神經移植修復兔面神經缺損的實驗研究[J].中國口腔頜面外科雜志，2008，6(2):114-118.

[11]丁文龍，劉德明，王桂芳，等.刀豆球蛋白A處理異種移植神經對神經再生的影響[J].解剖學報，1995，26(3):265-269.

[12]Fansa H，Keilhoff G，Forster G，et a1.A cellular muscle with Schwann-cell implantation: an alternative biological nerve conduit[J].Jreconstr Microsurg，1999，15(7):531-537.

[13]王 偉，劉品端，梅晰凡，等.大鼠坐骨神經缺損修復中應用新型可降解材料的可行性研究[J].中國臨床康復，2004，8(20):4036-4038.

[14]王 偉，范明，智小東，等.神經支架復合體修復周圍神經缺損[J].中國醫學科學院學報，2005，27(6):688-691.

[15]郭寶鳳，董明敏，任秀花，等. 神經干細胞移植修復兔面神經缺損的實驗[J].中國臨床康復，2005，9(42):6-8.

[16]張 偉，劉 威，趙建華，等.利用膠原導管和聚四氟乙烯平板修復兔面神經損傷的實驗研究[J].中國康復理論與實踐，2005，11(8):621-622.

[17]陸 艷，遲放魯，趙 霞，等. 絲素導管修復面神經缺損的實驗研究[J].中華耳鼻喉頭頸外科雜志，2006，41(8):603-606.

[18]張 涵，魏躍騰，孫崇然，等.NSCs -HA -NT -3復合物移植修復兔面神經損傷[J].基礎醫學與臨床，2009，29(2):144-147.

[19]Hannila SS，Kawaja MD.Nerve growth factor-mediated collateral sprouting of central sensory axons into deafferentated regions of the dorsal hom is enhanced in the absence of the p75 neurotrophin receptor[J]. Comparative Neurology，2005，486(4):331-343.

[20]李云春，李林，王全林，等. 腦源性神經營養因子在面神經的轉運研究[J].同位素，2000，13(2):88-91.

[21]Weise J，Isenmann，Klocker N.Adenovirus-mediated exp ression of ciliary neurotrophic factor (CNTF) rescues axotomized rat retinalganglion cells but does not support axonal regeneration in vivo[J].Neurobiol Dis，2000，7(3):212-223.

[22]季 興，熊 紹.睫狀神經營養因子對面神經損傷修復大鼠[J].中國神經免疫學和神經病學雜志，2005，12(5):308-310.

[23]劉洪飛，張宇彤，徐勇忠，等. 睫狀神經營養因子對急性面神經損傷端側吻合后促進再生作用的研究[J].黑龍江醫學，2003，27(12):895-896.

[24]駱文龍，陳紅江. 堿性成纖維細胞生長因子對受損面神經元凋亡及Bcl-2 、Bax 、Caspase-3 蛋白表達影響研究[J].重慶醫學，2007，36(12):1124-1127.

[25]Watabe K，Ayashi Y，Awazoe Y.eripheral nerve avulsion injuries as experimental moels for adult motoneuron degeneration[J].Neuropathology，2005，25(4):371-380.

[收稿日期]2010-07-04 [修回日期]2010-09-20

編輯/李陽利