冰片鼻粘膜刺激性實驗觀察

【摘要】目的:探討冰片的鼻黏膜刺激性。方法:大鼠隨機分為高、中、低劑量冰片組、乙醇組、生理鹽水組、空白組，每日經左側鼻孔以移液器定量滴入50μl相應藥物，每次給藥后觀察30min，共7天。記錄每只大鼠各種癥狀出現的次數。第7天處死所有大鼠，觀察呼吸道鼻黏膜組織有無充血、紅腫等現象。結果:經鼻腔給藥后大鼠主要表現為咳嗽、甩頭，其實為以前爪抓鼻和噴嚏。生理鹽水組和乙醇組咳嗽、甩頭、抓鼻和噴嚏四個癥狀均顯著高于空白組(均為p<0.01);乙醇組噴嚏次數顯著高于生理鹽水組(p<0.01);高、中、低劑量組甩頭次數均顯著高于乙醇組(均為p<0.01);高劑量組咳嗽次數顯著高于其余各組(均為p<0.01)。鼻黏膜刺激反應分級評分乙醇組顯著高于生理鹽水組(p<0.01)，高、中、低劑量組顯著高于生理鹽水組(均為p<0.01)，高劑量組顯著高于低劑量組(p<0.01)。結論:低劑量冰片有輕度刺激性，高、中劑量冰片有中度刺激性。

【關鍵詞】冰片;鼻黏膜刺激性

【中圖分類號】R-33【文獻標識碼】A【文章編號】1007-8517(2010)16-033-2

冰片是開竅藥的代表藥，常作為“引藥”以增加其它藥物的療效，許多中成藥如安宮牛黃丸、復方丹參滴丸等，都有冰片的配伍應用?！侗静菅芰x》指出冰片“獨行則勢弱，佐使則有功”，《本草經疏》稱冰片“性善走竅，無往不達”。研究表明冰片可促進多種藥物經鼻腔吸收入體內 [1-4]。鼻粘膜吸收促進劑被認為普遍存在粘膜毒性問題，冰片是否有鼻粘膜刺激性?筆者就此問題作了初步的探討，現報告如下。

1材料和方法

1.1材料

SD大鼠30只，雄性，體重180-200g，由廣州中醫藥大學實驗動物中心提供。冰片由廣州致信中藥飲片有限公司生產。

1.2方法

1.2.1動物分組

大鼠隨機分為高、中、低劑量冰片組、乙醇組(濃度為10%)、生理鹽水組、空白組。冰片以75%乙醇溶解后，用生理鹽水稀釋。配制高、中、低濃度冰片混懸液，使冰片含量分別為40g·L-1、20g·L-1、10g·L-1，其中乙醇濃度均為10%?？瞻捉M不予滴鼻，其余各組大鼠每日經左側鼻孔以移液器定量滴入50μl相應藥物，每次給藥后觀察30min，共7天。記錄每只大鼠各種癥狀出現的次數。

1.2.2觀察指標

(1)全身狀況:外觀、行為、分泌物、局部刺激癥狀如哮喘、咳嗽、嘔吐、窒息等癥狀等。

(2)鼻粘膜刺激性:第7天處死所有大鼠，觀察呼吸道鼻粘膜組織有無充血、紅腫等現象。局部反應按“局部粘膜刺激反應分級標準”[5]以計分方式表示，見表1。

表1 局部粘膜刺激反應分級標準

形態改變分級評分

無改變或無明顯改變0

輕度充血，少量分泌物1

中充充血，分泌物較多2

重度瘀血，水腫，分泌物很多，粘膜變性3

平均分值在0.00～0.40，為無刺激性;平均分值在0.41～

1.50，為輕度刺激性;平均分值在1.51～2.50，為中度刺激性;平均分值在>2.51，為重度刺激性。

1.3統計學處理

本實驗所有數據均用PEMS 3.1進行統計，組間兩兩比較均以單因素方差分析進行檢驗。

2結果

2.1局部刺激癥狀經鼻腔給藥后大鼠主要表現為咳嗽、甩頭，其實為以前爪抓鼻和噴嚏。生理鹽水組和乙醇組咳嗽、甩頭、抓鼻和噴嚏四個癥狀均顯著高于空白組(均為p<0.01)，提示經鼻腔滴入生理鹽水和乙醇均可引起鼻黏膜刺激癥狀;其中乙醇組噴嚏次數顯著高于生理鹽水組(p<0.01)。高、中、低劑量組甩頭次數均顯著高于乙醇組(均為p<0.01);高劑量組咳嗽次數顯著高于其余各組(均為p<0.01)。見表2。高劑量組第6、7天時部分大鼠出現痰鳴音。

2.2大鼠鼻粘膜刺激反應鼻粘膜刺激反應分級評分乙醇組顯著高于生理鹽水組(p<0.01)，高、中、低劑量組顯著高于生理鹽水組(均為p<0.01)，高劑量組顯著高于低劑量組(p<0.01)。見表3。根據局部粘膜刺激反應分級標準，生理鹽水對大鼠鼻粘膜無刺激性，乙醇、低劑量冰片有輕度刺激性，高、中劑量冰片有中度刺激性。

表3 各組大鼠鼻粘膜刺激反應評分比較(-x±s)

組別只數鼻粘膜刺激反應分級評分

高劑量組52.36±0.43##△△☆☆

中劑量組51.54±0.39##△△

低劑量組51.28±0.26##△

乙醇組50.65±0.27#

生理鹽水組50.24±0.14

空白組50

注:*與空白組比較p<0.01;#與生理鹽水組比較p<0.05，##與生理鹽水組比較p<0.01;△與乙醇組比較p<0.05，△△與乙醇組比較p<0.01;☆與低劑量組比較p<0.05，☆☆與低劑量組比較p<0.01。

3討論

鼻腔具有其它給藥途徑無法比擬的優點:操作方便，以滴入或噴入方式給藥，避免了注射劑引起的疼痛及不良反應，患者可自行完成;鼻腔粘膜面積大，粘膜下血管豐富，藥物吸收迅速，給藥后起效快;藥物吸收后直接進入體循環，無肝臟首過效應;鼻粘膜中蛋白水解酶活性低，對經口服給藥在胃腸液與胃腸壁膜中易代謝或首過效應顯著的肽類或蛋白質類藥物，鼻腔給藥是有效的給藥途徑。研究表明，鼻腔給藥也是藥物進入腦實質的理想給藥途徑[6]。然而，到目前為止，大多數研究結果表明從鼻腔途徑直接遞送入腦的藥物量不足給藥劑量的1%[7]，鼻粘膜吸收促進劑在增加藥物經鼻腔吸收入體循環或入腦方面可發揮重要作用。因此，冰片作為鼻粘膜促透劑的應用日漸增多。有研究顯示，5、10、20g·L-1的冰片對鼻腔內LDH的分泌及釋放則有顯著影響，鼻粘膜纖毛不同程度丟失[8]，提示冰片具有鼻粘膜毒性。本研究結果表明不同濃度的冰片均有一定程度的鼻粘膜刺激性，提示在臨床以冰片作為鼻粘膜吸收促進劑時需考慮冰片的濃度。

參考文獻

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