特發性肺纖維化臨床治療的研究進展

【關鍵詞】肺纖維化;治療;研究進展

【中圖分類號】R563.9【文獻標識碼】A【文章編號】1007-8517(2010)16-012-1

特發性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種病因不明的以尋常型間質型肺炎(UIP)為特征性病理改變的慢性炎癥性間質性肺疾病，屬于特殊類型的間質性肺疾病，病因不明，病死率高。本文對肺纖維化臨床治療的研究最新進展綜述如下。

1抗炎治療

傳統認為糖皮質激素是治療IPF的首選藥物，但其治療效果臨床上有爭議。臨床發現大約只有10%～30%的肺纖維化患者對糖皮質激素治療有效，最高不超過16%。且糖皮質激素長期應用，副作用大，故有學者并不推薦單獨使用糖皮質激素治療IPF患者。目前關于抗炎藥的應用認為應權衡利弊、早期應用、早期評價和治療方案個體化。

2抗纖維化治療

2.1秋水仙堿體外研究證實秋水仙堿可抑制成纖維細胞增殖、趨化、遷移和膠原沉積，減少肺纖維化患者肺泡巨噬細胞釋放成纖維細胞因子和纖維連接素。秋水仙堿還可抑制微管的功能，阻止成纖維細胞前膠原向膠原的轉換，減少膠原沉積。其抗纖維化的作用效果與激素相似而副作用較輕。在博萊霉素的肺纖維化動物模型中已經證實秋水仙堿的治療是有效的。秋水仙堿還可拮抗放射因素誘導的肺纖維化小鼠肺順應性的下降和羥脯氨酸的沉積。某些研究證實秋水仙堿有潛在的抗纖維化作用，可用于IPF的治療，但還不能肯定其治療的有效性，仍需大量的臨床研究證實。

2.2吡啡尼酮(pirfenidone，PD)體內外研究均已證實吡啡尼酮是一種新型口服有效抗纖維化藥物。其作用機制認為如下:①抑制細胞因子的合成和炎癥細胞的滲出。②抗纖維化作用:正常生理情況下肺內膠原的合成和降解處于動態平衡，肺纖維化時出現Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維的異常表達。③抑制TGF-β等纖維化因子的合成:TGF-β是重要的致纖維化生長因子，能刺激成纖維細胞增殖和膠原合成，促進膠原蛋白、纖維連接蛋白、透明質酸等在細胞外基質中沉積，減少細胞外基質的降解。

3抗氧化治療

3.1N-乙酰L-半胱氨酸(NAC)NAC具有強大的抗氧化作用和細胞解毒作用。NAC是谷胱甘肽(GSH)的前體物質，GSH在IPF患者的肺泡灌洗液中嚴重缺乏，NAC能增強機體的抗氧化系統并能保護肺泡上皮細胞免受氧自由基損傷。

3.2其他其他一些抗氧化劑如川芎嗪、維生素E、姜黃素、氨溴索、SOD制品等研究也取得了一定的理論成果，但目前尚無確切的臨床資料。

4針對細胞因子失衡的治療

4.1干擾素(IFN)IFN是一個多肽分子家族，有α、β、γ、w、T5種亞型，目前的研究發現β和γ干擾素具有抗纖維化作用。IFN-γ主要由CD8+T細胞和某些CD4+T細胞產生，為Th1因子。輔助性1型T細胞(Thl)因子反應可促進正常組織結構的修復，輔助性2型T細胞(Th2)因子反應則有助于成纖維細胞增生活化、細胞外基質(ECM)蛋白沉積和纖維化。Th2/Thl細胞因子的失衡是IPF發病的一個重要機制，逆轉這種失衡狀態，增加Thl細胞因子，拮抗Th2細胞因子，對IPF患者可能有治療作用。

4.2轉化生長因子(TGF-β)抑制劑哺乳動物中TGF-β有4型，其中TGF-β1與肺纖維化關系最為密切。TGF-β1是一個強大的細胞增殖調節劑，通過血小板衍生生長因子可促進肺成纖維細胞增殖。TGF-β1對于結構細胞如成纖維細胞有很重要的直接作用，是最重要的ECM蛋白刺激因子之一，被TGF-β1激活成纖維細胞能促進PGs在肺內異常沉積。通過阻斷TGF-β的作用來治療IPF成為最近人們的研究熱點。

4.3腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抑制劑TNF-α在肺纖維化機制中的主要作用有:①聚集炎性細胞;②與白細胞介素-1協同作用，激活嗜中性粒細胞，促進肺泡炎癥反應;③促使肺成纖維細胞增殖，促進膠原合成;④通過細胞外信號調節激酶(ERK)信號通路誘導TGF—B的生成;⑤與細胞表面受體結合后，介導細胞凋亡或壞死。另外TNF-α還通過巨噬細胞擴大炎癥反應而促進肺纖維化。有報道給予TNF-α阻滯劑可改善IPF患者肺功能。國外已有一些臨床試驗正在進展中。

4.4結締組織生長因子(CTGF)的阻斷治療CTGF是一種與纖維化過程密切相關的促纖維化細胞因子;PF患者肺組織CTGFmRNA及其蛋白表達增高，主要定位于II型肺泡上皮細胞、肺泡巨噬細胞和間質成纖維細胞，CTGF可能通過促進Fn的合成而在IPF中發揮作用。

4.5白細胞介素(IL)及其特異抑制劑IL-12或抑制IL-4及IL-13的藥物以糾正Th1/Th2的失衡。

4.6內皮素(ET)受體阻滯劑內皮素是一種強力血管收縮劑，同時又是一種致炎細胞因子和致纖維化的中介因子，能夠刺激TNF-a、TGF-β等的釋放，還能刺激成纖維細胞的增殖和膠原生成。波生坦(bosentan)是一種非選擇性的內皮素受體抑制劑。有學者通過動物實驗證實波生坦能減少博來霉素致肺纖維化大鼠模型的肺間質膠原沉積。

5抗凝治療

目前對IPF抗凝治療的研究較少，從IPF發病機制的研究來看，抗凝療法具有一定的療效，但需進一步進行基礎和臨床研究。

參考文獻

[1] Hoyles RK.Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis:a European perspective.C1ieal Pulmonary Medicine，2006，13(1):17-24.

[2] 陳驥，梁標.特發性肺纖維化治療進展[J].國際呼吸雜志，2007，27(4):287-291.

[3] 韓文陽，王文杰.特發性肺纖維化治療藥物的最新進展[J].醫學綜述，2006，12(8):497-499.