淺談中藥注射劑的現(xiàn)狀與發(fā)展方向

【摘要】中藥注射劑(TCMI)的問世，改變了中藥以口服給藥為主的傳統(tǒng)給藥方式，突出了速效和高效的特點(diǎn)，為臨床醫(yī)生用藥增加了更多的選擇。中藥注射劑的研發(fā)是中醫(yī)藥現(xiàn)代化的積極探索和重要?jiǎng)?chuàng)新，在我國醫(yī)療健康事業(yè)中具有重要的臨床價(jià)值和不可替代性。然而近年來，隨著中藥注射劑應(yīng)用范圍的擴(kuò)大，不良事件的報(bào)道逐漸增多，安全性問題備受關(guān)注。其原因主要有藥物因素和臨床應(yīng)用不合理等。前者包括歷史原因和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，后者包括中西藥合用、劑量使用不規(guī)范以及方證藥證不對(duì)應(yīng)。我們應(yīng)當(dāng)積極面對(duì)問題，從藥廠、醫(yī)生以及政府三方面入手，制定切實(shí)可行的有效的防范措施:一是嚴(yán)格把好藥物制劑關(guān);二是倡導(dǎo)方證對(duì)應(yīng)的用藥理念，最大程度減少不良反應(yīng)發(fā)生;三是加強(qiáng)藥品上市后再評(píng)價(jià)，強(qiáng)化市場監(jiān)督管理。

【關(guān)鍵詞】中藥注射劑;發(fā)展現(xiàn)狀;存在問題;發(fā)展方向

【中圖分類號(hào)】R2-03【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1007-8517(2010)16-001-3

中藥注射劑是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)與方法，從中藥、天然藥物的單方或復(fù)方中提取有效物質(zhì)制成的可供注入體內(nèi)(包括肌肉、穴位、皮內(nèi)、皮下、靜脈以及其他組織或器官)的滅菌制劑以及供臨床前配制溶液的無菌粉末或濃縮液。中藥注射劑(TCMI)的問世，改變了中藥以口服給藥為主的傳統(tǒng)給藥方式，突出了速效和高效的特點(diǎn)，為臨床醫(yī)生用藥增加了更多的選擇。近20年來，中藥注射劑的研發(fā)成為重要現(xiàn)代化熱點(diǎn)方向之一。

主要有溶液型注射劑(含水針和靜脈注射劑)、注射用粉針和凍干制品、注射用混懸劑和注射用乳劑[2]。

1中藥注射劑的現(xiàn)狀分析

1.1開發(fā)現(xiàn)狀及特點(diǎn)

目前已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中藥注射劑已達(dá)105種，主要的應(yīng)用領(lǐng)域?yàn)樾哪X血管疾病、腫瘤、細(xì)菌和病毒感染;另外，還有作為西藥申報(bào)和批準(zhǔn)上市的植物藥注射劑。

中藥注射劑是在中醫(yī)藥制劑基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新劑型，具有注射劑的優(yōu)點(diǎn)，又在一定程度上保留了中醫(yī)藥的特色。中藥注射劑具有不良反應(yīng)發(fā)生率低、危害小、作用靶點(diǎn)多、療效確切等獨(dú)特優(yōu)勢(shì);但中藥注射劑也存在質(zhì)量不穩(wěn)定;生產(chǎn)工藝落后無法與國際接軌等劣勢(shì)。

而中藥注射劑的出現(xiàn)為中藥用于急癥重癥的治療開辟了道路，為中藥的發(fā)展開辟了新的廣闊空間，也改變了人們對(duì)中醫(yī)中藥“只能治療慢性病”的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)[3]。中藥注射劑是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下用藥，具有多成分、多靶點(diǎn)治療疾病的特點(diǎn)，而且直接快速作用于病灶，具有起效迅速，副作用小等優(yōu)點(diǎn)，有些中藥注射劑還可發(fā)揮定位藥效，如消痔靈注射液可用于治療痔瘡;當(dāng)歸注射液可以穴位注射等。自1940年出現(xiàn)的最早的中藥注射劑至今，全國研制成功并應(yīng)用于臨床的中藥注射品種達(dá)1千多種，有資料報(bào)道的就達(dá)700余種。

1.2生產(chǎn)現(xiàn)狀

經(jīng)歷了從作坊式生產(chǎn)到現(xiàn)代化生產(chǎn)的過程。上世紀(jì)60、70年代，生產(chǎn)非常落后，從大鍋煎煮，到反復(fù)醇沉、濃縮、過濾、配液甚至灌封都是手工操作。在配液之前基本上都是在暴露的廠房中進(jìn)行，談不上GMP生產(chǎn)。

改革開放以來，特別是實(shí)施GMP認(rèn)證以來，注射劑的生產(chǎn)企業(yè)基本上都實(shí)現(xiàn)了管道化和自動(dòng)化，高速離心、膜過濾、冷凍干燥等注射劑生產(chǎn)新技術(shù)已在中藥注射劑生產(chǎn)中逐步推廣應(yīng)用，使注射劑的安全性和質(zhì)量穩(wěn)定性有了很大的提高。

1.3質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

在1985年實(shí)施《藥品管理法》以前，中藥注射劑管理混亂，無標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)時(shí)的檢測方法是看性狀、看有無熱源反應(yīng)和溶血反應(yīng)[7]。

實(shí)施《藥品管理法》以后，頒發(fā)了《中藥注射劑研究的技術(shù)要求》。要求對(duì)化學(xué)成分基本清楚，以凈藥材投料的注射劑要求可測性成分達(dá)到20%以上，靜脈注射要達(dá)到25%以上;以有效部位投料的注射劑要求可測性成分達(dá)到70%以上，靜脈注射用可測成分要達(dá)到80%。

安全性試驗(yàn):要求做一般藥理學(xué)試驗(yàn)、大鼠和犬的長期毒性試驗(yàn)、溶血試驗(yàn)、過敏試驗(yàn)、肌肉、血管刺激試驗(yàn)等。

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求有:專屬性鑒別，色澤、不溶性微粒、pH值、蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、重金屬、砷鹽、草酸鹽、鉀離子、樹脂、熾灼殘?jiān)惓６拘浴⑷苎⒋碳ば浴⑦^敏等檢查，含量測定等。

臨床試驗(yàn)的要求:Ⅰ～Ⅲ期的臨床試驗(yàn)，上市后要求進(jìn)行Ⅳ期臨床試驗(yàn)。

2000年8月頒發(fā)了《中藥注射劑指紋圖譜研究的技術(shù)要求(暫行)》。

1.4中藥注射劑臨床作用

50多年來，中藥注射劑在急危重癥病人的搶救，特別是心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和腫瘤的治療方面發(fā)揮了巨大的作用。

隨著中藥注射劑的快速發(fā)展，中藥注射劑已成為中藥產(chǎn)業(yè)的重要組成部分和新的經(jīng)濟(jì)增長點(diǎn)，在中藥產(chǎn)業(yè)中發(fā)揮著越來越重要的作用。中藥注射劑是中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的必然產(chǎn)物，也是我國民族醫(yī)藥的特色。急、重癥疾病需要中藥注射劑。注射途徑明顯優(yōu)于其他途徑，適用于不宜口服給藥者。

2中藥注射劑存在的主要問題

主要問題包括中藥材和輔料存在的問題、中藥注射劑生產(chǎn)工藝存在的問題、中藥注射劑質(zhì)量控制存在的問題、中藥注射劑療效存在的問題、中藥注射劑安全性存在的問題[8]。

2.1質(zhì)量問題

中藥注射劑存在的質(zhì)量問題主要表現(xiàn)為所含雜質(zhì)較多、澄明度和穩(wěn)定性不理想等[4]。這主要是因?yàn)橹兴幾⑸涠酁閺?fù)方，成份復(fù)雜，大部分產(chǎn)品是中藥材綜合成分的提取物，其中未知的非定量成分占有相當(dāng)比例;一些大分子雜質(zhì)，如鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹脂、淀粉等難以完全去除，放置一段時(shí)間后會(huì)出現(xiàn)色澤變深、混濁、沉淀等現(xiàn)象，影響制劑的療效和安全性，若進(jìn)入血液就會(huì)引起不良反應(yīng)。此外，藥材的產(chǎn)地、采收時(shí)節(jié)、加工方法、炮制工藝、儲(chǔ)藏保管等都對(duì)中藥質(zhì)量產(chǎn)生影響。

2.2中藥注射劑臨床主要不良反應(yīng)

中藥注射劑的功能、主治涉及面寬，處方組成以復(fù)方居多，即便單方成分也很復(fù)雜，更何況單體成分也有多方面的生物活性，因此，中藥注射劑不良反應(yīng)往往累及多器官、多組織、多系統(tǒng)。如:①皮膚及附件損害。②過敏性反應(yīng)。③呼吸系統(tǒng)損害。④發(fā)熱。⑤心血管系統(tǒng)損害。⑥胃腸系統(tǒng)損害。⑦神經(jīng)系統(tǒng)損害。⑧其他不良反應(yīng)，包括泌尿系統(tǒng)損害、血液系統(tǒng)損害、肝膽系統(tǒng)損害、肌肉骨骼系統(tǒng)損害、視覺損害及用藥局部損害等。

中藥注射劑發(fā)生頻率最高的不良反應(yīng)就是過敏反應(yīng)，主要是由于中藥材所含的植物蛋白或有機(jī)質(zhì)在人體內(nèi)形成半抗原所致[1]。如復(fù)方丹參注射液引起過敏反應(yīng)的主要原因就是藥材中含有的鞣質(zhì)未能除盡。鞣質(zhì)有化學(xué)性質(zhì)活潑的多羥基芳香酸組成，進(jìn)入人體后作為半抗原與血漿蛋白的氨基締合成更大的復(fù)合物，引起過敏反應(yīng)。但有些注射劑的蛋白或有機(jī)質(zhì)是有效活性成分，由于使用者的個(gè)體差異，部分高敏體質(zhì)的患者對(duì)這些活性成分也會(huì)出現(xiàn)過敏反應(yīng)。如黃芪注射液中含有的蛋白質(zhì)、多糖等活性成分，這些大分子具有完全抗原性，使機(jī)體發(fā)生過敏反應(yīng)。

中藥注射劑出現(xiàn)不良反應(yīng)的可能因素有:注射劑本身存在的質(zhì)量問題、臨床用藥不當(dāng)問題、合并用藥問題、患者個(gè)人體質(zhì)問題、其他因素如滴注速度、劑量等。

3中藥注射劑的發(fā)展方向

中藥注射劑系我國獨(dú)創(chuàng)的現(xiàn)代化中藥新劑型，其化學(xué)成分復(fù)雜、制備工藝有待完善、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不夠合理、臨床療效缺乏嚴(yán)格觀察、不良反應(yīng)較多，目前又處于產(chǎn)量大、研發(fā)勢(shì)頭強(qiáng)勁同時(shí)大量用于臨床治療的狀態(tài)。因此，對(duì)其上市產(chǎn)品進(jìn)行再評(píng)價(jià)迫在眉睫[5]。

3.1中藥制劑新工藝的應(yīng)用

粉針工藝本身并非新工藝，但用到中藥注射劑中卻是創(chuàng)新。隨著雙黃連粉針的問世，中藥注射劑的研究就進(jìn)入了新水平，它有效地解決了貯存中的穩(wěn)定性問題。西藥粉針主要是防止熱敏性藥物與水敏性藥物的降解問題。前者多采用冷凍干燥法，后者一般用重結(jié)晶或噴霧干燥法。雙黃連粉針的最初工藝是用噴霧干燥法，后來又采用了冷凍干燥法，兩種方法相比較，以后者為佳，即冷凍干燥方法從分散度、溶解性、熱原去除等方面優(yōu)于噴霧干燥法，但是就雙黃連粉針的前處理工藝中還是用水醇法，最好用微孔濾膜或超濾法再濾一遍就更圓滿了。而在未來，中藥粉針將逐步替代水針。中藥粉針劑擺脫了水針劑所固有的缺陷，質(zhì)量更穩(wěn)定，安全性及有效性更強(qiáng)。中藥粉針不僅僅是劑型的改變，還包括對(duì)有效成分、雜質(zhì)、毒性成分等的深入研究，以及工藝升級(jí)、質(zhì)量提升等方面;由于質(zhì)量、穩(wěn)定性等方面的提高，粉針的藥效更好、不良反應(yīng)更少;中藥粉針的成功案例很多，而可以改成粉針的注射劑也很多，粉針替代水針將是必然趨勢(shì)。

3.2未來中藥注射劑的應(yīng)用前景

中藥注射劑將是我國制藥產(chǎn)業(yè)未來開拓國際市場頗具潛在優(yōu)勢(shì)的項(xiàng)目，甚至歐美的企業(yè)和科研院所也投入到研發(fā)中藥注射劑的熱潮當(dāng)中。

中藥注射劑將集中應(yīng)用在心腦血管、抗腫瘤、呼吸系統(tǒng)等領(lǐng)域。在醫(yī)院，中成藥用藥市場排名前十位的注射劑品種中，心腦血管占6席，抗腫瘤占3席，呼吸系統(tǒng)占1席。在排名前10位的中藥注射劑品種中，心腦血管用藥品種達(dá)到5個(gè)，腫瘤用藥品種達(dá)到4個(gè)，呼吸系統(tǒng)用藥品種為1個(gè);前10位品種的市場份額總額達(dá)到43.64%。化學(xué)藥的耐藥性日益嚴(yán)重，如細(xì)菌變異等，由于中藥注射劑的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，中藥注射劑的需求將加大。中藥抗病毒注射液相比西藥抗生素對(duì)于耐藥菌的產(chǎn)生和治療方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)避免了抗生素類藥物所產(chǎn)生的耐藥性和對(duì)腎的損害等副作用。

中藥注射劑在腫瘤、艾滋病等疑難雜癥方面也具有獨(dú)特作用，康萊特注射液和艾迪注射液在治療腫瘤方面發(fā)揮了良好的作用。

3.3中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有待提高

到目前為止，我國已有批準(zhǔn)文號(hào)的中藥注射劑達(dá)百余種，這些中藥注射劑有很多是在上世紀(jì)70～80年代國家實(shí)施新藥審批辦法以前開發(fā)的品種，在1992年國家出臺(tái)《中藥注射劑研究指導(dǎo)原則》后批準(zhǔn)的中藥注射劑較少，這就給中藥注射劑這一產(chǎn)業(yè)留下了諸多遺憾，也使其存在一些隱患[7]。而最新出臺(tái)的《新藥審批辦法》中，對(duì)中藥注射劑的要求有了提高，非常注重對(duì)物質(zhì)基礎(chǔ)的研究，主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面:一是明確要求可控單體成分要達(dá)到25%，有效部位控制要達(dá)到80%以上;二是對(duì)人體有害物質(zhì)蛋白質(zhì)、草酸鹽、樹脂、鉀離子、重金屬、砷鹽、不溶性微粒進(jìn)行嚴(yán)格的限量控制，并且對(duì)中藥注射劑在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行嚴(yán)格的不良反應(yīng)監(jiān)測。門檻的提高，使新上市的中藥注射劑減少。

原有的百余種中藥注射劑產(chǎn)品，主要存在四個(gè)方面的問題:質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)低，可控性差;工藝相對(duì)落后;質(zhì)量控制手段落后;原料質(zhì)量的均一性得不到有效控制。大多數(shù)中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無法控制產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量。比如對(duì)總成分的控制，除粉針劑外，現(xiàn)在生產(chǎn)和銷售的中藥注射劑沒有一個(gè)將總成分即固形物納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，同一品種、同一標(biāo)準(zhǔn)、不同廠家生產(chǎn)的注射劑產(chǎn)品，其固形物差異巨大，最多的差5.5倍之多，而同一廠家生產(chǎn)的不同批次的注射劑產(chǎn)品，其固形物相差也達(dá)20%以上，這種情況下很難體現(xiàn)處方療效。而且，中藥注射劑對(duì)有效成分的控制指標(biāo)也很少，有些甚至無含量指標(biāo)。下面舉“雙黃連注射劑”予以說明。

在對(duì)有害物質(zhì)控制方面，除中藥粉針及少數(shù)新批準(zhǔn)的中藥注射劑對(duì)有害物質(zhì)進(jìn)行嚴(yán)格的控制并納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外，其他的中藥注射劑產(chǎn)品均不控制，這也是中藥注射劑在臨床中出現(xiàn)不良反應(yīng)及毒性反應(yīng)的重要原因[6]。如中藥注射劑中的蛋白質(zhì)，由靜脈直接進(jìn)入血液可引起致敏，鞣質(zhì)可引起紅血球凝聚，重金屬能造成蓄積毒性，樹脂及草酸鹽能產(chǎn)生臟器損傷，砷鹽能產(chǎn)生神經(jīng)毒性等等。因此，嚴(yán)格控制中藥注射劑中的雜質(zhì)及有害物質(zhì)含量，對(duì)減少不良反應(yīng)意義重大。

中藥注射劑產(chǎn)業(yè)要生存和發(fā)展，就必須徹底改變現(xiàn)狀。首先，應(yīng)大幅度提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)中藥注射劑進(jìn)行總成分、有效成分及有害物質(zhì)的全方位控制，只有高標(biāo)準(zhǔn)的要求，才能帶動(dòng)制造工藝的進(jìn)步。

其次，指紋圖譜是控制中藥注射劑質(zhì)量較為有效的手段，它的實(shí)施將帶動(dòng)中藥注射劑行業(yè)的全面進(jìn)步。因此，在中藥注射劑領(lǐng)域全面實(shí)施指紋圖譜，勢(shì)在必行。對(duì)于不能實(shí)施者，必須堅(jiān)決取締，以凈化市場競爭環(huán)境，促進(jìn)中藥注射劑水平的提高。

4中藥注射劑指紋圖譜實(shí)施案例

據(jù)悉，注射用雙黃連即將成為我國首個(gè)采用指紋圖譜控制產(chǎn)品質(zhì)量的中藥注射劑，那么，注射用雙黃連指紋圖譜是如何實(shí)施的呢?

注射用雙黃連指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施過程中完成的主要工作有:

4.1指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)的研究及方法建立

4.1.1原料指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)的建立;金銀花指紋圖譜的研究;連翹指紋圖譜的研究;黃芩指紋圖譜的研究。

4.1.2提取物指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)的建立;金銀花提取物指紋圖譜的研究;連翹提取物指紋圖譜的研究;黃芩提取物指紋圖譜的研究。

4.1.3半成品指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)的建立;成粉前藥液指紋圖譜的研究;成品指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)的建立。

4.2實(shí)施指紋圖譜控制質(zhì)量應(yīng)具備的條件

4.2.1原料基地的建立

為注射用雙黃連粉針指紋圖譜的實(shí)施，建立了所用原料金銀花、連翹、黃芩原料生產(chǎn)基地。基地建設(shè)中，企業(yè)對(duì)品種、當(dāng)?shù)貧夂颉⑼寥罈l件、水質(zhì)都進(jìn)行了嚴(yán)格評(píng)估，在藥材的種植、采收、加工、養(yǎng)護(hù)等管理環(huán)節(jié)均進(jìn)行規(guī)范化高標(biāo)準(zhǔn)的控制，從而確保原料的穩(wěn)定、可控，使成品質(zhì)量得到充分保障。

4.2.2倉儲(chǔ)條件的保證

為確保投入原料的均一穩(wěn)定，良好的倉儲(chǔ)環(huán)境是必須具備的。為保證全年均衡生產(chǎn)，原料的倉儲(chǔ)是關(guān)鍵，必須擁有恒溫恒濕自動(dòng)風(fēng)循環(huán)倉庫，確保原料在儲(chǔ)存過程中不發(fā)生改變。

4.2.3生產(chǎn)過程工藝參數(shù)的穩(wěn)定

注射用雙黃連粉針生產(chǎn)工藝過程采用全流程自動(dòng)控制系統(tǒng)，包括生產(chǎn)過程、公用工程、生產(chǎn)設(shè)備運(yùn)行狀態(tài)自動(dòng)監(jiān)測和控制，工業(yè)電視和車間綜合信息數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)等。應(yīng)采用了國際先進(jìn)的設(shè)備和技術(shù)，設(shè)計(jì)合理，功能齊全，并能滿足再擴(kuò)充的要求。

現(xiàn)代高科技技術(shù)和系統(tǒng)的應(yīng)用，避免了人為因素的影響，使產(chǎn)品質(zhì)量均一穩(wěn)定，收率和合格率提高，并使管理工作信息化，確保指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)的順利實(shí)施。

4.3生產(chǎn)過程中指紋圖譜控制質(zhì)量的實(shí)施

經(jīng)過對(duì)注射用雙黃連指紋圖譜的研究和生產(chǎn)過程的技術(shù)改造，也就初步完成了實(shí)施指紋圖譜應(yīng)具備的技術(shù)準(zhǔn)備和生產(chǎn)條件。

5對(duì)中藥注射劑的幾點(diǎn)建議

(1)新注射劑的開發(fā)必須有充分的立題依據(jù)，要重點(diǎn)研發(fā)中醫(yī)急診用藥，重大疾病用藥，不宜口服給藥患者的用藥，注射給藥要明顯優(yōu)于其他途徑的給藥，定向、定位給藥的制劑。

(2)加強(qiáng)中藥注射劑的基礎(chǔ)研究。

(3)加強(qiáng)制備工藝研究和工藝過程的控制。

(4)加強(qiáng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，有效提高質(zhì)量的可控性。

(5)加強(qiáng)安全性試驗(yàn)和毒理學(xué)研究。

(6)加強(qiáng)臨床有效性和安全性研究。

(7)加強(qiáng)上市后的再評(píng)價(jià)，淘汰療效和安全性差的注射劑品種。

(8)正確認(rèn)識(shí)中藥注射劑的不良反應(yīng)。

(9)合理使用中藥注射劑。

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