倍他樂克緩釋片對慢性心力衰竭患者治療前后血漿BNP及心功能變化的臨床觀察

【摘要】目的:探討經倍他樂克緩釋片治療后，慢性心力衰竭患者(CHF)心功能改善及血漿腦鈉肽(BNP)水平的變化情況以及二者之間的相關性。方法:觀察97例心力衰竭患者，既往未服用過倍他樂克制劑治療，在常規治療的基礎上加用倍他樂克緩釋片，根據靜息心率(RHR)，血壓水平以及心衰程度等相關指標加量，加至最大耐受劑量，觀察24周。治療前后分別測靜息心率，行生化全套，血脂分析，血漿腦鈉肽(BNP)水平檢驗以及多普勒超聲檢查。分析治療前后RHR，生化指標，BNP，以及射血分數(EF值)等心超指標的變化。結果:治療后所有CHF臨床癥狀均有明顯改善。治療前后肝，腎功能差別無統計學意義。結論:倍他樂克緩釋片長期應用對肝腎功能及代謝無明顯影響，用藥安全;治療后心功能分級、BNP水平和心超指標均有改善;BNP可以較好的反映心功能的變化;心率下降程度越大，心功能改善情況越顯著。

【關鍵詞】倍他樂克緩釋片;慢性心力衰竭;腦鈉肽;射血分數;靜息心率

【中圖分類號】R972【文獻標識碼】A【文章編號】1007-8517(2010)16-129-2

近年來十分重視神經內分泌的過度激活在心衰發生中所起的作用，其相關指標也成為心衰診斷治療上的重要的參考標準，B型腦鈉肽(BNP)是近年來研究較多的神經體液因子之一，其發現曾被認為是心衰診斷上的一次突破[1]。BNP用于心衰的診斷方面研究已經比較成熟，亦屢見有相關報道。CHF時由于交感神經系統、腎素一血管緊張素一醛固酮系統(RAAS)的長期過度激活，以及一系列神經內分泌因子和細胞因子的大量釋放，而導致心臟結構、功能、表型的變化，促進心肌重塑，加重心肌損傷和心功能惡化，后者又進一步激活神經內分泌一細胞因子，如此形成惡性循環。筆者以其中的BNP為中心，研究倍他樂克緩釋片治療后對靜息心率的影響及BNP和心功能的改善情況，現報道如下。

1對象與方法

1.1研究對象選自本院2008年7月至2009年11月住院及門診慢性心力衰竭患者(CHF)共97例，入選標準:既往未服用過倍他樂克制劑，所有病例診斷均符合Framingham心衰診斷標準[2]。其中男56例，女41例，平均年齡68.96±11.38歲。排除標準:有嚴重肝腎功能障礙或惡性腫瘤者，嚴重心力衰竭達4級伴有明顯液體潴留者;妊娠或哺乳期婦女;凡能增加病死率的因素如心源性休克、嚴重室性心律失常、完全性房室傳導阻滯、有明顯感染者的肺源性心臟病等。停藥或者減量標準:凡用藥后心衰加重或靜息時心率<55次/min，有癥狀的低血壓，心電圖示Ⅱ度房室傳導阻滯者，心衰程度加重者，給與適當減量或停用。

1.2方法

1.2.1一般臨床資料記錄患者年齡、性別以及用藥前后的血壓，靜息心率，心功能分級。根據患者心率和血壓水平將倍他樂克緩釋片逐漸加量，加至最大耐受劑量。

1.2.2生化指標測定采用日本奧林巴斯公司生產的AU5400全自動生化分析儀，空腹12～14h后清晨采靜脈血，測定血清中總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、尿素氮(BUN)、肌酐(CR)、尿酸(UA)水平。

1.2.3BNP水平測定入院次日晨空腹留取加EDTA抗凝的血漿2ml，使用美國biosite公司的Triage B-type natriureticuretic assay儀熒光免疫測定BNP濃度。

1.2.4心臟超聲測定采用荷蘭飛利浦公司生產的PHILIP SONOS 5500彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率2.5～4.0MHz，測定患者的室間隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(LVPWT)、左室舒張末期內徑(LVEDd)、射血分數(EF)。以上操作均由有經驗專業醫師完成。

1.3統計學方法

數據采用SPSS16.0軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料，以±s表示，治療前后兩組比較采用配對t檢驗;兩變量之間的關系采用簡單相關分析;剔除年齡、性別影響因素，比較采用協方差分析，以P<0.05有統計學意義。

2結果

2.1一般臨床資料比較治療前后血壓水平，肝腎功能，甘油三酯水平等方面比較，差別均無統計學意義。治療后低密度脂蛋白水平較治療前有降低趨勢，但差別未達統計學意義(P=0.11)。

2.2治療前后兩組BNP水平和心超指標變化的比較(如表1)。

2.3治療前后RHR、IVST、LVPWT、LVEDd、LVEDs、EF等與BNP水平的相關性分析(如表1，圖1，圖2)。

將患者的BNP含量與各臨床指標進行直線相關分析，排除性別，年齡等干擾因素后，BNP與RHR呈正相關，相關系數為r=0.38(P<0.05)，與EF呈負相關，相關系數r=-0.73(P<0.05)，隨著LVEDd的增加，BNP有增加趨勢，但是未達到統計學意義r=0.08(P>0.05)。與IVST、LVPWT、LVEDs無明顯相關性，r分別為0.09，0.07，0.11(P>0.05)。

圖1BNP與EF值之間散點圖 圖2 RHR與BNP之間散點圖

3討論

BNP是一種含氨基酸的多肽。在心室負荷過重或擴張時全身及局部激素參與心肌，血管及腎臟的適應性改變，利鈉肽系統被顯著激活，突發性合成增加，不受其他因素干擾。因此BNP反映心室功能改變更敏感，更具有特異性，已被成熟用于充血性心力衰竭的診斷。CHF的治療已從常規的強心，利尿，擴血管模式，轉變為在改善CHF的癥狀及血液動力學指標的基礎上，阻斷神經內分泌的激活，防止和延緩心肌重塑的發展，從而降低心力衰竭的住院率和死亡率。一些研究表明，血漿腦鈉肽(BNP)水平與CHF的診斷、嚴重程度及預后相關。

本研究結果顯示，在常規抗心衰治療基礎上，應用倍他樂克緩釋片治療24周后靜息心率水平較治療前明顯降低，心功能分級和心超指標明顯改善，LDL有降低趨勢，但未達統計學意義，與相關研究倍他樂克有獨立于他汀類藥物之外的降血脂的作用類似。并且，心率降低的程度越大，癥狀改善的越明顯，因此，筆者認為倍他樂克緩釋片作為β1受體阻滯劑的緩釋制劑，具有持續的藥物恒速釋放系統，只需每天給藥1次，即可獲得24h的平衡血藥濃度和均一的β1受體阻滯作用，可提供均衡的血壓和心率下降，克服了藥物濃度不均一而出現的心率變異性大，血壓波動范圍大等缺點，因此可均衡發揮提高β1受體密度，改善心臟自主神經調節功能，降低交感神經的張力，提高迷走神經活性[3]，從而明顯改善心臟功能，大大提高了療效，更有效的降低心血管事件和改善預后。本組患者治療后HR，LVEDd較治療前明顯減小，BNP水平下降，EF值升高，其余各指標變化無統計學意義，與文獻報道的血漿BNP與LVEF呈負相關，與LVEDd呈正相關有一致之處。但室間隔厚度與BNP相關性不明顯，與文獻報道有差異之處，可能與該研究對象組為不同原因所致的心力衰竭，而室間隔厚度增加所致BNP水平增加常見于高血壓及高血壓心臟病所致的心力衰竭，以及此組研究對象數量相對較少有關。筆者認為倍他樂克緩釋片將心率下降程度越大，引起的心功能改善越明顯的情況，具體機制可能為:交感神經阻滯程度越大，越能減少兒茶酚胺對心臟的毒性，抑制心室重構，增加心肌的順應性。同時，將心率降低至最大程度，舒張期明顯延長，減少心臟的機械做功，同β1受體阻滯之后的負性肌力作用一起共同減少心肌耗氧，另一方面，靜息心率從側面反映β1受體阻滯的嚴重程度，心率下降越多，其上調心肌βl受體密度，恢復βl受體對兒茶酚胺的敏感性作用越大，心肌收縮力增強，收縮末期滯留血量減少，內徑減小，室壁張力下降，引起心室對BNP的分泌減少，同時引起射血分數的增加。由于部分心衰患者的癥狀為合并的心律失常引起，而非心臟泵血功能惡化，因此經β1受體阻滯劑治療后只要BNP水平下降，即便CHF癥狀不改善，心超指標無明顯變化，亦提示為β1受體阻滯劑治療的有效反應，雖然BNP與左室射血分數(LVEF)有很好的相關性，但BNP較心超指標更客觀更敏感的提示心功能的變化。

筆者認為在常規治療基礎上加用倍他樂克緩釋片治療CHF療效顯著，好于常規治療，長期維持用藥能緩解心衰癥狀、增加運動耐量、改善心功能分級，因此應在CHF患者中普及使用，采用在心功能穩定的基礎上給與逐漸增量的給藥方式，加至最大耐受劑量，對CHF患者具有較高的治療價值和安全性。由于目前的研究對經過β1受體阻滯劑治療后的患者血清BNP水平的變化情況報道不一，將BNP水平變化作為CHF的治療過程中療效觀察尚未達成統一意見。但是在CHF的治療過程中，倍他樂克緩釋片始終應作為治療的中心環節，個體化用藥，與BNP水平相結合，綜合評估患者的危險分層及對治療的反應，以期提高其長期預后。

參考文獻

[1] McCullough PA，Omland T，Mail AS.B-type natriuretic peptides:a diagnostic breakthrough for clinicians[J].Rev Cardiovac Med，2003，4(2):72-80.

[2] Davis RC，Hobbs FDR，Lip GYH.ABC of heart failure:history

and epidemiology[J].Br Med J，2000，320(1):39-42.

[3] 劉陽貴，李維國，凌云，等.倍他樂克對慢性心力衰竭的治療價值[J].新鄉醫學院學報，2000，17(2):95.