瘢痕發生機制研究進展

瘢痕(scar) 是皮膚創傷修復和愈合過程的產物。其發生過程為成纖維細胞表達的膠原蛋白代謝機能失去正常的調控，表現為合成能力增強，而降解能力降低，引起膠原纖維蛋白過度增生，同時，細胞外基質表達量也增加，導致傷口肉芽組織過度增生，肉芽組織逐漸發生纖維化[1]。瘢痕組織的形成與多種因素有關。近年來，隨著細胞生物學、分子生物學、免疫學、遺傳學等相關學科的發展，人們對瘢痕的發生有了進一步的認識，人們越來越清楚地闡釋了瘢痕形成的特點和規律，這為最終揭開瘢痕的形成機制、尋求瘢痕的有效治療方法奠定了理論基礎。本文就瘢痕的發生原因歸結如下:

1遺傳因素

目前，對于瘢痕的遺傳傾向，文獻報道不一。Cohen對瘢痕病例組和對照組的HLA抗原分析結果表明，HLA-A或HLA-B在瘢痕疙瘩患者和對照組之間其抗原表達差異不具有顯著性，因而認為HLA表現型和瘢痕疙瘩之間無相關性，但限于其研究的局限性(只研究了HLA的A和B座位，而人的HLA基因則達128個)，因此，這樣的否定結論需要進一步開展相關研究證實。近年來，支持瘢痕發生具有遺傳傾向的研究報道愈來愈多，而且瘢痕遺傳發生在常染色體的顯性和隱性遺傳的研究均有報道，尤其在多發性和比較嚴重的瘢痕病例中，其遺傳傾向更為明顯。吳建國等[2]報道一瘢痕家族病例，患病家族中共有11人 (男 7人，女 4人 )發病， 在4代出現，第Ⅰ代 2人，第Ⅱ代 4人，第Ⅲ代 4人，第Ⅳ代 1人。發病部位相似:雙上肢、前胸及后背部，散在發病，皮損特征類似。Brown的研究結果顯示，在HLAⅡ區基因 DR 座位攜帶B1和B15等位基因的個體，其形成瘢痕組織的相對危險性高于攜帶其他基因者(前者瘢痕發病率為38.8%，而對照組發病率為20.9%)，差異具有顯著性[3]。Carthy在《整形外科》一書中的經典病例也提示瘢痕的發生具有遺傳傾向:一對孿生姐妹發生了多發性瘢痕，發病部位非常相似，癥狀也十分相似。家族譜系調查顯示， 雙胞胎姐妹的母親及外祖母也都有非常類似的瘢痕增生。Bloom[4]曾報道意大利的5 個家族中有14 人受累。Penkina對純血緣關系的14個家族共341 人進行家系基因研究。該家族中有96 人(男36例，女60例)發生瘢痕疙瘩， 其中3代患病有7個家系， 4代患病有5個家系， 5 代患病有2個家系。發病年齡從6歲到52歲，發病特征(包括部位、皮膚損害特點等)非常相似。該課題組通過對其進行微衛星分析并發現候選基因，進一步對基因分析發現，瘢痕疙瘩的易發基因位點位于2p23和7p11 染色體，通過家族譜系分析認為瘢痕的遺傳具有常染色體顯性遺傳特征[5]。不僅如此， Richard [6]還發現瘢痕疙瘩主要發生于色素比較聚集的部位(如胸前和肩后等)，而在色素相對稀少的部位，如手掌或腳底等，幾乎不發生瘢痕性增生。通過對相關研究報道的分析，在總體上，人們認為瘢痕疙瘩的發生具有一定的家族性， 但用現有的單純規律無法解釋其遺傳方式。因此，是否可以認為其遺傳特點與腫瘤的遺傳具有相似特點， 即都屬于多基因方式遺傳， 這些假設需要進一步的大量研究進行證實。同時，某些基因、癌基因、抑癌基因在瘢痕增生中起作用。因此，對于瘢痕相關遺傳基因的深入研究不僅有揭示瘢痕發生機理深層奧秘的可能，同時，也會為人們在基因水平尋求防治瘢痕的根本性措施奠定基礎。

2種族因素

文獻報道，瘢痕疙瘩在不同種族中發生率不同。黑色人種瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的發生率高于白種人。前者病理性瘢痕的發生率為后者的 5～15倍，而且瘢痕疙瘩的發生率也很高;膚色較淺人種如亞洲人，其發病率介于黑人與白人之間。同印第安人和馬來西亞人相比，玻里尼西亞人和中國人更易發生瘢痕疙瘩。而居住在回歸線附近的歐洲人較居住在溫帶地區的歐洲人發生瘢痕疙瘩的相對危險性更高。所有種族(包括黑色人種)中的白化病患者未見有瘢痕疙瘩的報道，因此，黑素細胞激素水平異常可能與瘢痕的發生有關[7]。綜合多項研究報道，人們認為瘢痕形成與種族和膚色有關系，其可能原因與黑素細胞刺激激素紊亂有關，這是因為:①黑色人種的黑素細胞對黑素細胞刺激激素呈現高反應狀態;②在有色及黑色人種瘢痕疙瘩發生率高于白色人種;③人體黑素細胞密集的部位與瘢痕組織好發部位一致，而黑素細胞分布較為稀少部位(如手掌、足底等部位)瘢痕發生較少;④瘢痕疙瘩的發病率在垂體功能亢進時期較高(如青春期和妊娠期)，而垂體功能亢進與色素沉著增加有關;⑤激素類藥物對瘢痕疙瘩的治療是有效的，而激素類藥物可抑制黑素細胞刺激激素的分泌。局部注射確炎舒松所引起的皮膚脫色，可能是黑素細胞刺激激素被抑制所引起的，但其確切機制尚需進一步研究。

3外傷、感染和皮膚疾病

Truong[8]研究了傷口方向與張力關系，證明垂直于皮膚松弛線切口的張力，是平行于皮膚松弛線切口張力的3倍，張力大，可刺激纖維組織形成。因此，手術切口選擇不當而產生較大張力，是促使瘢痕增生形成的因素之一。此外，創傷愈合過程中的敷料刺激也可能是引起瘢痕的物理刺激因素之一。鄭丹寧等[9]對62例面部瘢痕患者采取不同的治療方式，其中45例采用免縫膠布，膠布與傷口線保持垂直粘貼，使創傷邊緣處于無張力狀態，17例作為病例對照組，采用常規敷料。傷口愈合半年后，對治療組和對照組進行跟蹤調查。結果顯示:未使用免縫膠布患者愈合部位出現瘢痕顏色紅，突出皮面的比率為76.5%，而治療組出現類似情況的比例為18.2%。其他誘發瘢痕的皮膚疾病包括蜂窩組織炎、粉刺、化膿性汗腺炎、毛發囊腫、異物反應以及皰疹、天花、牛痘等[10]。此外，Ehlers-Danolos綜合征、Rubinstein-Taybi綜合征和厚皮性骨膜病等，亦與瘢痕疙瘩發生有一定關系[11]。

4年齡因素

瘢痕增生可發生于任何年齡，但一般多見于青年人，文獻報道的病例年齡多在10～30歲[12]，研究表明，88%的瘢痕疙瘩和增生性瘢痕發生在30歲以下，而青春期前的兒童或老年人很少發病。分析認為其可能原因為: ①青年人更容易出現外傷;②老年人皮膚缺乏彈性，較松弛，而青年人皮膚張力較大;③青年人皮膚的代謝速度快，膠原合成率較高[13]。

5內分泌因素

Bowers[14]研究表明，瘢痕疙瘩的形成與內分泌的改變有一定關系。瘢痕患者在妊娠期，瘢痕疙瘩出現明顯的癥狀加重和體積增大，絕經期后瘢痕疙瘩逐漸消退萎縮。通過測定瘢痕及其鄰近正常皮膚的雄激素水平，發現瘢痕組織中雄激素水平升高，而雌激素和孕激素水平降低;其鄰近正常皮膚中，雄激素、雌激素和孕激素都是低水平;正常瘢痕的雄激素水平為瘢痕疙瘩的1/10，而雌激素和孕激素低得幾乎測不出。他認為，局部高水平的雄激素代謝，在瘢痕疙瘩形成中起著主要的或至少是輔助性的作用。劉嘉鋒[15]采用免疫組化技術對30例瘢痕標本進行研究，以正常皮膚組織為對照，觀察cyclinD1、p16、雄激素受體的表達。結果正常皮膚成纖維細胞中所有觀察項目均為陰性，而瘢痕組織中成纖維細胞與正常皮膚相比，cyclin D1和雄激素受體表達降低;p16在兩組之間差異不具有顯著性。在瘢痕組織中cyclin D1和雄激素的表達顯示出一定相關性。表明雄激素受體與瘢痕的發生有關，其可能機制是通過與其配體結合，進一步啟動cyclinD1基因表達而發揮作用。

6組織中酶活性的改變

王愛麗等[16]分離增生性瘢痕手術患者的瘢痕組織及周圍少許正常皮膚，體外培養獲得皮膚和瘢痕成纖維細胞，應用免疫組化及RT-PCR方法，測定一氧化氮合酶(NOS)在瘢痕與正常皮膚組織及細胞中的表達，同時給予一氧化氮(NO)供體或NOS抑制劑對培養的瘢痕成纖維細胞進行體外作用，探索NO、NOS在增生性瘢痕形成中的作用。結果表明:瘢痕組織及細胞中N0S表達低于皮膚組織及成纖維細胞中的表達，差異具有顯著性。瘢痕成纖維細胞經SNP作用后，細胞增殖活性降低。提示一氧化氮合酶表達降低可能是瘢痕增生的機制之一，通過升高一氧化氮合酶的水平或增強其活性可抑制瘢痕組織的形成。王志等[17]應用RT-PCR和Western blot檢測基質金屬蛋白酶-2、基質金屬蛋白酶-9(MMP-2，9)及TIMP-2等3種基因在16例不同發生時期的增生性瘢痕和8例正常皮膚組織中的表達和相應蛋白含量的差異。結果顯示，同瘢痕組織比較，正常皮膚組織中MMP-2， MMP-9和TIMP-2表達水平低下，相應的蛋白含量較低;而在增殖期的增生性瘢痕中MMP-2、MMP-9和TIMP2基因表達水平和蛋白含量均高于正常組織，但處于靜止期的瘢痕組織中，MMP-2、MMP-9基因表達量同正常皮膚水平一致，而相應蛋白含量仍高于正常皮膚組織。說明MMP-2、MMP-9和TIMP-2表達上升可能與增生性瘢痕形成有關。朱斌等[18]選取燒傷愈后、瘢痕增生半年之瘢痕患者手術切除瘢痕組織，隨機分為六個濃度組(甲、乙、丙、丁、戊、己)及空白對照組(庚)組。利用脂質體包裹核酶轉染上述實驗組培養細胞，測定培養液上清中羥脯氨酸含量，同時應用RT-PCR測量細胞內Ⅰ型和Ⅲ型膠原mRNA含量。結果表明:甲-已組細胞培養上清中羥脯氨酸含量低于對照組，甲-已組Ⅰ型膠原mRNA表達明顯低于對照組，甲-已組Ⅲ型膠原蛋白mRNA表達低于對照組。提示轉染的膠原基因核酶可抑制人瘢痕成纖維細胞合成膠原，并能有效降低人增生性瘢痕中膠原含量。章伏生等[19]應用免疫組化技術，分別檢測30例不同時期瘢痕組織中粘著斑成分樁蛋白及粘著斑激酶水平。結果表明，3個月和6個月瘢痕組織中粘著斑激酶和粘著斑成分樁蛋白表達水平高于正常皮膚，而12個月的瘢痕組織中粘著斑激酶和粘著斑成分樁蛋白的表達與正常皮膚組織未顯示出差異。提示粘著斑成分樁蛋白及粘著斑激酶的表達水平在瘢痕發生早期發揮重要作用。此外，在研究膠原合成時，人們發現瘢痕疙瘩組織中的脯氨酸羥化酶活性較增生性瘢痕明顯增高，是正常皮膚組織的20倍。脯氨酸羥化酶是膠原合成過程中的關鍵酶，它的活性與膠原的合成率密切相關。

7膠原代謝失衡

瘢痕組織中基質成分包括膠原纖維、結構性蛋白及蛋白多糖等，其中膠原纖維是瘢痕組織的主要成分，其中又以Ⅰ型膠原纖維居多。膠原的合成與降解是一個復雜的動態過程，主要涉及蛋白質的翻譯、翻譯后的修飾、剪接，在這個過程中，多種生物活性酶如氧化酶、蛋白酶、膠原酶和金屬蛋白酶等參與其中[20]。正常情況下，傷口內的膠原合成與分解呈動態平衡。在某些情況下，這種平衡被打破，導致成纖維、肌纖維母細胞合成膠原增多，而膠原纖維分解減少，膠原合成速度遠大于膠原分解，最終導致了膠原沉積，從而形成瘢痕組織。創傷修復過程中多種細胞成分(成纖維細胞、巨噬細胞、內皮細胞、異物細胞)等通過分泌生物活性介質，在多個環節上調節膠原的合成與分解，從而在瘢痕形成的過程中發揮作用[21]。在皮膚內主要是Ⅰ、Ⅲ型膠原， 研究表明，正常成年人皮膚組織中Ⅰ/Ⅲ膠原之比是4～7∶1， 但在瘢痕組織中Ⅰ/Ⅲ型膠原之比為12∶1， 而在瘢痕疙瘩中這個比例更是高達19∶1， 及在瘢痕組織中Ⅰ型膠原比例上升， 而Ⅲ型膠原比例下降[22]。有研究證實在瘢痕疙瘩中Ⅰ、Ⅲ型膠原及其伴隨分子HSP-47增加， 編碼Ⅰ、Ⅲ型膠原基因轉錄的mRNA 上調20 倍， 熱休克蛋白47mRNA 上調8倍，作為下游產物，其表達的蛋白水平上調16 倍。這些研究表明， 在瘢痕組織中HSP-47 促進膠原合成， 并且導致Ⅰ/Ⅲ型膠原比值的升高，為瘢痕組織的形成奠定了物質基礎。雖然有關研究證明了瘢痕組織與正常組織相比， 其成纖維細胞的膠原酶活性出現降低，且膠原酶mRNA 的水平較正常組織降低，但在瘢痕組織內部注射外源性膠原酶后并不能逆轉瘢痕組織中膠原纖維的異常代謝，從而說明膠原的合成與降解間的失平衡，不是因為降解減少，而是由于合成代謝不成比例地增加[23]。王春玲[24]綜合近年來有關膠原纖維代謝與瘢痕形成的有關文獻約30篇，多數研究結果表明:膠原纖維合成、代謝與創傷組織損傷與修復愈合及預后有密切關系，它與創傷愈合關系的研究正在作為一個嶄新的領域引起人們的高度關注。膠原纖維的合成與分解是一個動態平衡過程，這個復雜的過程受細胞因子、細胞外基質復合物及機械拉力等多種因素的影響。

8免疫學因素

臨床醫療實踐中，人們觀察到瘢痕組織的形成和機體免疫應答過程非常相似，初次創傷后瘢痕組織體積較小，發生慢，類似于初次免疫應答的潛伏期。但再次受到損傷后會使瘢痕組織形成速度加快，體積增大，形成瘢痕疙瘩，類似于第二次免疫刺激的再次免疫應答過程。此外，通過對瘢痕組織中細胞和蛋白質成分分析表明，瘢痕組織中出現數量可觀的特異性免疫細胞(如T淋巴細胞)、抗原呈遞細胞(如樹突狀細胞和巨噬細胞)，而且瘢痕組織的嚴重程度與創傷部位的淋巴細胞浸潤有關[25];此外，瘢痕組織中通過免疫組化研究顯示出多種類型免疫球蛋白的存在。同時，瘢痕組織中α趨化因子的含量增加，樹突狀細胞表達趨化因子受體增加，提示瘢痕組織的增殖與機體免疫應答有關系。因此，瘢痕組織中免疫細胞尤其是巨噬細胞、T 淋巴細胞、肥大細胞在創面修復過程中的作用逐漸受到研究者的關注。這些免疫細胞通過吞噬、消化、ADCC、補體激活等途徑發揮局部清創功能，促進正常的組織修復過程。同時，也可以通過分泌多種生物活性介質，包括一系列細胞因子、多種類型免疫球蛋白、不同生物活性蛋白酶等，以級聯、疊加、拮抗和網絡等方式對瘢痕形成過程發揮復雜而精細的調節。免疫熒光研究發現IgG在瘢痕疙瘩組織中沿膠原方向沉淀，揭示瘢痕疙瘩可能是一種局部免疫反應，但該IgG是否為瘢痕疙瘩組織所特有，目前尚不清楚。有學者提出瘢痕疙瘩是由受損傷部位異常分泌的皮脂作為抗原而誘發的自身免疫性疾病，進一步的研究需證實從瘢痕疙瘩組織中分離提取的免疫球蛋白對皮脂是否具有特異性。早期研究發現，瘢痕組織中的IgA、IgG、IgM、C3水平高于正常組織[26]。人們在實驗研究中檢測到組織中的組胺水平升高，因此推測瘢痕的發生可能與過敏體質中肥大細胞的活化有關。類似于在速發型超敏反應中肥大細胞的反應:在肥大細胞表面IgE 受體和IgE結合后，引起IgE 受體橋聯，刺激肥大細胞脫顆粒，釋放出所預先合成的生物活性介質如肝素及組胺等，這些生物活性介質在炎癥局部刺激成纖維細胞，加速膠原纖維的合成。在對結核桿菌相關瘢痕組織的研究中發現，受到微生物感染的創面，愈合后瘢痕組織形成比較嚴重，這提示瘢痕形成與創傷早期微生物感染所造成的急性炎癥反應有關[27]。目前有關瘢痕組織的免疫學發生機制研究尚缺乏系統性，不能從整體水平上闡述瘢痕的免疫學發生機制，因此，需要加強在這一領域的研究，從而為瘢痕的免疫學防治奠定理論依據。

9細胞因子表達異常

細胞因子是由體細胞分泌的一類具有多種生物學活性的小分子蛋白質。細胞因子通過其與靶細胞表面特異受體的結合，調控成纖維細胞的增殖、分化和細胞基質合成。國內外研究表明，多種細胞因子表達異常與瘢痕形成有關，如白細胞介素(interleukin，IL)、轉化生長因子(translation growth factor，TGF)、干擾素(interferon，IFN)、表皮生長因子(epithlial growth factor，EGF)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TN F)、成纖維細胞生長因子(fibroplast growth factor，FGF) 等。具體如下:①吳勇等[28]體外培養病理性瘢痕成纖維細胞，同時，在培養細胞中加入白細胞介素-2，采用流式細胞術觀察其對成纖維細胞增殖的影響，結果表明，IL-2促進成纖維細胞增殖效應，對成纖維細胞的生長增殖起正性調節作用。楊東元等[29]研究白細胞介素-1對成纖維細胞膠原合成功能及超微結構的影響，結果表明:IL-1對瘢痕成纖維細胞的膠原合成具有抑制作用，這提示IL-1對瘢痕的形成起到負性調節作用。Oriente等[30]應用反轉錄聚合酶鏈反應分別檢測正常皮膚和增生性瘢痕組織中IL-13基因的表達水平。在所用檢測組織標本IL-13基因表達均為陽性。但IL-13基因在增生性瘢痕內的表達量低于正常皮膚組織，差異具有顯著性。提示，增生性瘢痕的形成可能與IL-13基因在組織修復過程中表達低下有關;②Xie等[31]利用家兔制備動物模型，研究成纖維細胞生長因子在瘢痕形成中的作用。首先在家兔耳部制備創傷模型，然后應用成纖維細胞生長因子進行干預處理，每天一次，連續應用3個月。檢測瘢痕組織中膠原蛋白和膠原酶-1的表達。結果表明，使用成纖維細胞生長因子家兔修復組織中膠原蛋白表達低于對照組，進一步的研究提示成纖維細胞生長因子能夠明顯地促進膠原酶-1的表達。因此，研究結果表明，成纖維細胞生長因子能夠提高創面的愈合質量，減少瘢痕組織的形成;③干擾素有α、β和γ三種類型，分別由單核細胞、成纖維細胞及激活的T淋巴細胞分泌和釋放，前兩者又稱Ⅰ型干擾素，后者又稱Ⅱ型干擾素。目前在瘢痕組織的形成過程中對Ⅱ型干擾素研究的較多。張選奮等[32-33]首先制備兔耳瘢痕動物模型，創傷愈合過程中使用IFN-γ，分別于傷后3、6、11、12、13、14、15～16天，用同位素摻入法測定PKC活性，同時觀察并記錄上皮化時間和瘢痕組織的變化。結果表明IFN-γ能夠抑制瘢痕形成，這種負性調節效應并不是通過抑制PKC活性來實現，因為在瘢痕組織中PKC活性于創傷后持續升高;④轉化生長因子來源廣泛，多種細胞如單核巨噬細胞、T淋巴細胞、血小板、血管內皮細胞及成纖維細胞等都可以合成并分泌轉化生長因子。研究表明，轉化生長因子與瘢痕形成的關系非常密切。TGF 同樣包括α、β和γ三種異構體， 其中對TGF-β在瘢痕形成中的作用研究最多。TGF-β是一種促纖維化細胞因子，它可以對組織修復過程中纖維化進程的多個方面進行調節。TGF-β具有異常強烈的促細胞分裂效應， 能誘導修復組織中新生基質蛋白(如纖維粘連蛋白、膠原及蛋白酶) 的合成。同時，TGF-β還能夠抑制蛋白酶的分泌，從而增加細胞基質的沉積，并進一步抑制其降解。此外，TGF-β還通過增加細胞表面整合素的表達， 促進損傷局部的微血管交通支形成。謝舉臨等[34]通過細胞培養成纖維細胞，在培養環境中加入TGF-β1，運用MTT法、流式細胞儀和免疫組化方法測定在不同TGF-β1濃度和作用時間對瘢痕組織來源的成纖維細胞增殖活性的影響。結果表明，在10～50ng/ml 濃度TGF-β1作用下，瘢痕組織成纖維細胞增殖活性增強，且其作用呈劑量效應關系。同時，免疫組化結果也顯示培養的瘢痕組織成纖維細胞核內抗原隨著TGF-β1的濃度增加而逐漸增強。提示TGF-β1對體外培養的瘢痕成纖維細胞具有促增殖效應。從而證明TGF-β1通過上調成纖維細胞的增殖效應，在瘢痕的形成過程中發揮積極作用;⑤腫瘤壞死因子(TN F):TN F主要由單核巨噬細胞和淋巴細胞分泌并釋放，目前TN F 可分為α和β兩種類型。已有的研究表明，TN F-α在創傷愈合過程中具有雙重作用，這主要是由它對成纖維細胞的雙向性作用所決定。低濃度的TN F-α能夠促進成纖維細胞的增生， 并刺激其合成膠原及氨基聚糖。同時，低濃度TN F-α還可以刺激上皮成纖維細胞中膠原酶的表達，使蛋白多糖酶的活性增強，最終引起膠原和氨基多糖降解的速度加快;但大劑量TN F-α則對纖維蛋白的合成產生抑制效應[35]。有資料表明， TN F-β可以促進成纖維細胞增生，同時提高成纖維細胞膠原纖維合成能力，這些研究結果表明TN F-β可能在異常瘢痕組織的形成中發揮正性調節作用。謝有富等[36]應用酶免疫化學發光技術，檢測早期瘢痕組織水泡液中和血清中腫瘤壞死因子(TNF)的含量。結果顯示增生性瘢痕水泡液中TNF量升高，且這種高水平TNF持續時間超過3個月。因此認為TNF與瘢痕組織發展有關。

10基質成分改變

①纖維結合蛋白的改變，纖維結合蛋白是高分子糖蛋白，廣泛分布于結締組織細胞外基質和細胞表面，具有較多生物學功能，對膠原蛋白具有特別的親和力，與瘢痕增殖密切相關，在增殖性瘢痕中含量最高[37];②粘多糖的改變，粘多糖是細胞外基質的重要組織的重要組成成分，過多的粘多糖可能是瘢痕疙瘩和增殖性瘢痕質地堅硬的原因[38]。

總之，瘢痕的形成是一個復雜的組織修復過程。這一過程中包括細胞、細胞基質、細胞因子、激素調節、免疫應答等多種生物學效應。因此，瘢痕的形成過程是多種因素的綜合結果，屬于多因一果的發病模式。鑒于此，我們應該廣泛探索瘢痕組織的多種致病因素，從而根據不同個體的發病狀況，制定與個體相關的瘢痕預防和治療方案，可能會為瘢痕的預防和徹底治療帶來希望。

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[收稿日期]2010-05-17 [修回日期]2010-07-20

編輯/李陽利