血液科侵襲性真菌感染治療時機及治療藥物的合理使用

侵襲性真菌感染(IFI)是指真菌侵人人體，在組織、器官或血液中生長、繁殖，并導致組織損傷及炎癥反應的疾病。近年來，隨著對IFI認識和研究的深入，IFI的高發生率和高死亡率越來越受到重視。同時，各種新的抗真菌藥物的不斷上市也使得抗真菌治療的臨床策略和藥品市場發生了巨大的變化。血液病患者因自身免疫力缺陷、使用放化療或免疫抑制劑以及常合并粒細胞缺乏癥等因素，是IFI的高危人群。如何正確把握血液病患者抗IFI治療時機、合理選用抗IFI藥物，已成為血液科和感染科醫師必須研究的課題。本文結合具體病例進行討論。

1 臨床病例

1)病例1：男性，64歲，原發性漿細胞白血病患者。經硼替佐米(1.75mg，第1、4、8和11天)+地塞米松(40mg，第1～4和8～11天)化療2個療程后，白血病獲得完全緩解。擬出院前患者出現發熱和咳嗽，其中發熱呈間歇性，體溫多在38℃～39℃之間；咳嗽劇烈，難以入睡，伴少到中量白色黏液痰。查血白細胞和中性粒細胞計數在正常范圍；肺部CT示雙中下肺有“毛玻璃樣”彌漫性病變。送血細菌培養、痰涂片、痰細菌及真菌培養，同時給予亞胺培南抗感染治療，3d后癥狀無緩解；加用萬古霉素，3d后癥狀仍無好轉。血及痰細菌培養(各2次)無陽性發現，痰涂片(3次)及痰真菌培養(2次)均提示為白色念珠菌感染。加用伊曲康唑靜脈滴注，首日400mg，次日起200mg／d，3d后患者體溫逐漸降至38℃以下，且咳嗽減輕、咳痰減少。停用亞胺培南和萬古霉素，繼續使用伊曲康唑治療。3d后患者體溫正常，咳痰基本消失，咳嗽也明顯減輕，復查肺部CT提示肺部病灶較前次有好轉。靜脈滴注伊曲康唑共10d，后改為口服，200 mg／d，共14d，復查肺部CT示病變基本消失。

2)病例2：男性，39歲，淋巴母細胞性淋巴瘤患者。經Hyper-CVAD方案(環磷酰胺+長春堿+阿霉素+地塞米松)誘導化療后，骨髓抑制嚴重，粒細胞絕對計數<0.1×10⁹／L。骨髓抑制期間，患者出現稽留高熱，并有咳嗽及少量白色黏液痰。使用利奈唑胺+美羅培南治療3d，發熱未緩解，且出現呼吸急促及胸悶，血氧飽和度低至85％～90％。給予面罩吸氧，血氧飽和度維持在90％～95％，床旁胸片提示“雙肺彌漫性病變，肺間質性病變可能”。加用卡泊芬凈靜脈滴注，首日70mg，次日起50mg／d。患者呼吸急促及胸悶減輕，體溫漸下降，1wk后患者脫離面罩吸氧，血氧飽和度達95％以上，體溫基本正常，復查胸片示肺部病灶明顯好轉。使用卡泊芬凈治療2wk后復查胸片，示病灶基本消失，體溫完全正常，停藥。

3)病例3：男性，23歲，淋巴母細胞性淋巴瘤患者。異基因造血干細胞移植術后6個月，因“高熱、喘息、胸悶氣急3d”，入院。患者6個月前開始一直服用環孢素預防移植物抗宿主病(GVHD)。3d前突發高熱，并有喘息、氣急，難以平臥，動輒喘息、氣急加重。入院時體溫39.5℃，呼吸25～30次／rain。白細胞計數2.0×10⁹／L，中性粒細胞45％；血氧飽和度80％～85％；肺部CT提示雙肺彌漫性病變，呈“毛玻璃樣”。立即給予面罩吸氧，血氧飽和度維持在85％～90％，并給予萬古霉素、亞胺培南和復方新諾明抗感染治療。放射科及感染科會診后認為肺部真菌感染不能排除，急送血清半乳甘露聚糖(GM)試驗，同時立即給予伏立康唑靜脈滴注，首日800mg，次日起400mg／d。2 d后GM試驗結果為2.6，呈強陽性。治療3d后患者體溫下降為38℃左右，喘息、氣急明顯好轉。1wk后患者體溫正常，面罩吸氧下血氧飽和度>95％，安靜下無明顯氣急。用藥2wk后患者脫離面罩吸氧，恢復下地活動，無明顯喘息、氣急。復查肺部CT，示病灶明顯好轉。改為伏立康唑口服，400mg／d，用藥3wk后復查胸部CT，示病灶基本消失。

2 討論

2.1使用抗IFI藥物的時機

2.1.1 IFI診斷與治療分級

根據國內《血液病／惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則(修訂版)》并參照美國感染病協會(IDSA)、英國血液標準化委員會(BCSH)等指南，IFI的診斷級別可以分為確診、臨床診斷和擬診。根據診斷級別的不同，治療相應分為確診治療、先發治療(臨床診斷治療)、經驗治療(擬診治療)和預防治療。對沒有真菌感染的患者使用預防性抗真菌治療以及對已取得明確感染部位組織細胞學證據或無菌標本陽性真菌培養結果的確診患者使用抗真菌治療，因診斷和治療策略明確而幾無爭議。目前爭議的焦點、臨床面臨的難點以及臨床中最多見的情況主要在于擬診后的經驗治療和臨床診斷后的先發治療。經驗治療是指如見患者存在高危宿主因素、正規廣譜抗菌藥治療無效和有臨床癥狀即進行的IFI診斷及相應治療；先發治療是指如見患者存在高危因素、正規廣譜抗菌藥治療無效和有臨床癥狀，同時能夠獲得一定的真菌微生物學實驗室證據(目前最主要的是放射學檢查如高分辨CT有特異性發現和血清學真菌抗原檢測陽性)之后進行的與IFI診斷并行的相應治療。

以上3例患者均為血液系統惡性腫瘤患者，化療后因免疫缺陷或(和)粒細胞缺乏，存在高危宿主因素，廣譜抗菌藥治療無效，有肺部感染臨床癥狀及非特異性x線表現，雖然有的因客觀條件限制未能獲得IFI的確切依據或在抗真菌治療前未獲得IFI的血清學證據，但綜合考慮已符合IFI的擬診標準，遂給予抗真菌治療。其中，例1患者經過較長時間、充分的廣譜抗菌藥治療無效，結合臨床癥狀，擬診肺部IFI后行經驗性治療。從療效和病情經過看，肺部IFI可能大，結合痰真菌檢查考慮為肺部白色念珠菌感染可能。例2患者的病情進展快、癥狀重，故給予較例1更為積極的抗IFI治療，在廣譜抗菌藥治療3d無效且病情進展時立即給予經驗性抗IFI治療。例3患者的病情更為急、重，其時幾未達IFI擬診標準即給予抗IFI治療，實為病情危重、刻不容緩，同時也積極進行了肺部高分辨CT及GM試驗等檢查以尋找IFI的證據。GM試驗強陽性支持肺部曲霉菌感染，達到臨床診斷標準，而抗真菌治療的良好療效也反證了真菌感染判斷正確。

2.1.2 IFI治療時機的把握

如前所述，臨床中IFI治療多為經驗治療和先發治療。對具有IFI高危因素且廣譜抗菌治療無效的發熱患者進行經驗性抗IFI治療，臨床醫師已經較為熟悉和習慣，在理論上也具有不延誤治療的優勢。近年來，隨著一些抗真菌譜廣、不良反應少的新藥不斷上市，臨床醫師對經驗治療信心更足。但值得注意的是，經驗治療必定伴隨過度用藥和部分非IFI患者的誤診。國外有研究顯示，35％～69％的白血病患者和56％～82％的造血干細胞移植患者接受了經驗性抗IFI治療，而IFI真正的發生率只有2％～15％。隨著影像學、血清學和分子生物學檢查技術的發展，基于臨床診斷級別的先發治療已經成為可能。先發治療比經驗治療針對性更強，可減少對非IFI患者進行的過度治療，故日益受到重視并漸有取代傳統經驗治療的趨勢。2009年法國學者發表的一項關于IFI經驗治療和先發治療的較大樣本、前瞻性、隨機臨床研究證明，兩種治療策略的療效相當，但先發治療患者少、醫療費用少且治療不良反應少。不過，臨床實際情況十分復雜，目前臨床診斷IFI的影像學和血清學指標在靈敏度和特異性方面都尚有欠缺，常不能在IFI早期給予提示，同時IFI的治療成功率與開始治療的早晚有極重要關系，故經驗治療在現實中還不能完全摒棄。比如前述病例2和病例3、特別是病例3，病情極危重，治療稍遲疑即可能失去搶救機會。

究竟是選擇經驗治療還是先發治療，筆者認為應該取決于患者的一般情況和病情進展情況。對于那些病情危重的患者，因出現IFI后治療遲緩的病死率極高，且早期診斷困難或無暇等待診斷結果，故宜采用積極的經驗治療，甚至不拘泥于診斷標準即進行早期經驗性治療(如病例3)，同時積極完善IFI相關實驗室檢查，以收集感染依據；而對于病情并非十分兇險、一般情況尚可的患者，應盡可能多收集一些臨床真菌感染的微生物學證據，積極開展微生物學和影像學檢查，必要時動態隨訪，待臨床診斷成立后再采用先發治療，以使治療更有針對性。經驗治療和先發治療并不矛盾，先發治療是經驗治療的發展或延伸。如何在經驗治療和先發治療之間取得平衡，這既是臨床醫師面臨的難點和困惑，也是最能體現臨床醫學“藝術性”之處，需要有豐富的臨床經驗和細致的臨床工作作為基礎和支持。

2.2 IFI治療藥物的選擇

2.2.1 常用的IFI治療藥物

目前用于治療IFI的藥物主要有4類：三唑類、多烯類、棘白菌素類藥物和氟胞嘧啶。

1)多烯類藥物：主要是兩性霉素B(AmB)及其脂質體制劑。雖然AmB的肝、腎毒性等較明顯，但至今仍是臨床一線抗真菌藥物，是抗嚴重IFI的最常用藥物，抗真菌譜極廣、包括除土曲霉和放線菌之外的大多數致病真菌。脂質體AmB的毒性和不良反應大大減少。需注意的是，使用脂質體AmB時仍須注意不良反應，必須監測肝、腎功能及電解質。另外，Amb的使用劑量為每天0.5～1mg／kg，而脂質體AmB的使用劑量為每天3～5mg／kg，不可等量換算。

2)三唑類藥物：主要包括氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑。其中，氟康唑的抗真菌譜包括念珠菌和新生隱球菌等，對光滑念珠菌的抗真菌作用呈劑量依賴性，但對克柔念珠菌無活性，對曲霉菌也無活性；伊曲康唑的抗真菌譜包括念珠菌、隱球菌、部分曲霉菌和組織胞漿菌，對毛霉菌無活性；伏立康唑是新三唑類藥物，抗真菌譜廣、作用強，抗真菌譜包括念珠菌、曲霉菌、新生隱球菌和鐮霉菌等。

3)棘白菌素類藥物：主要代表藥物為卡泊芬凈，另外還有米卡芬凈和阿尼芬凈。此類藥物的主要作用靶點為真菌細胞壁成分β－葡聚糖，而人的細胞上無此成分，故特異性強、不良反應少，是一類安全、有效的抗真菌藥物。抗真菌譜包括念珠菌和曲霉菌等，但對新生隱球菌、鐮霉菌和毛霉菌無活性。

4)氟胞嘧啶：抗真菌譜窄，主要覆蓋念珠菌和新生隱球菌等。由于單用該藥易誘導真菌耐藥，故治療IFI時需聯合用藥。

2.2.2 常用抗IFI藥物的選擇

通常選用氟康唑預防IFI，而國外對造血干細胞移植患者的IFI預防已開始使用泊沙康唑。IFI確診后的治療，臨床幾無爭議，只要按照IFI真菌感染的種類和藥敏結果、病情輕重以及患者的臟器功能進行綜合判斷后即可給藥。臨床最常見和最難把握的是經驗治療和先發治療的藥物選擇，需考慮患者的病情情況和經濟條件，結合醫師的臨床經驗，同時參照有關指南合理選擇藥物，最基本的原則是選用廣譜抗IFI藥物，并盡可能選用不良反應小、安全的藥物。

如果患者為擬診或者臨床診斷為IFI且病原可疑或者有一定傾向性，可以根據感染病原的可能性給予廣譜抗真菌藥物。美國IDSA指南建議，對于非粒缺患者的可疑念珠菌感染，推薦選用氟康唑、卡泊芬凈、米卡芬凈或阿尼芬凈進行治療，如果不能耐受或無藥則可選用AmB或脂質體AmB；對于粒缺患者的可疑念珠菌感染，應以卡泊芬凈或脂質體AmB為一線選擇(推薦級別最高)，也可選用伏立康唑、氟康唑或伊曲康唑(推薦級別稍低)。對于持續粒缺發熱、廣譜抗菌藥無效、可疑曲霉菌感染的IFI患者，IDSA推薦使用的經驗性治療藥物包括AmB、脂質體AmB、伏立康唑、伊曲康唑和卡泊芬凈。

對于擬診或者臨床診斷為IFI、但感染病原完全不明的患者，抗真菌藥物的選擇需更慎重的綜合考慮。在BCSH(2008年)和ECIL(歐洲白血病感染會議，2009年)的最新指南(請參見http：／／www.bcshguidelines.com和http：／／www.ebmt.org上的有關指南)中，均推薦應以卡泊芬凈或脂質體AmB作為一線藥物，其中卡泊芬凈的推薦級別很高，療效與脂質體AmB相當而安全性更好。同屬棘白菌素類藥物的米卡芬凈也獲得推薦，但因臨床證據較少而推薦級別較低。伏立康唑在與脂質體AmB進行的臨床對照研究中失利，伊曲康唑則存在與三唑類藥物的交叉耐藥性，故此兩藥在IFI經驗治療中均只獲得較低級別的推薦，但在國內指南中仍都獲得了推薦。氟康唑因抗真菌譜窄，一般不用于IFI經驗治療。

結合上述3個臨床實例，例1患者因痰涂片和痰培養提示存在白色念珠菌，雖然可能屬定植，未必是感染，但傾向于白色念珠菌感染，故選用較為廣譜的伊曲康唑治療；例2患者為粒缺合并感染患者，因真菌類型不明，故選用廣譜和較為安全的卡泊芬凈進行IFI經驗治療；例3患者治療屬早期經驗治療，考慮到異基因造血干細胞移植后曲霉菌感染發生率較高，在積極進行CT檢查和GM試驗的同時給予對曲霉菌感染療效較優的伏立康唑治療，后GM試驗強陽性結果證實曲霉菌感染可能性大。以上3例患者治療均獲得了較為滿意的療效。