眼科事件中的阿伐斯汀(Avastin)假藥,“假”從何來

2010年9月8日，上海市第一人民醫(yī)院數(shù)十位眼疾(濕性老年黃斑變性)病人，因注射一種叫做“阿伐斯汀(avastin)”的藥品，導(dǎo)致眼睛內(nèi)發(fā)生炎癥反應(yīng)。后來，該批次藥物經(jīng)過羅氏公司驗(yàn)證，證明為假藥。竟然是假藥，那么是怎樣使用到臨床上的呢?“假藥”這一結(jié)論又是根據(jù)什么得出的呢?對此，也許很多人還是一頭霧水，甚至一些媒體就該醫(yī)院購進(jìn)假藥為根據(jù)，并聯(lián)系到醫(yī)藥現(xiàn)狀，相繼報道了一些關(guān)于行業(yè)腐敗的評論文章。這里，本文就以上兩個問題對阿伐斯汀做一分析，以減少大家對阿伐斯汀及假藥概念的誤解。

1 阿伐斯汀臨床應(yīng)用——從抗癌到眼科

1.1阿伐斯汀概述

阿伐斯汀(Avastin)，(貝伐珠單抗，成分通用名Bevacizumab)，是羅氏公司治療癌癥的“重磅炸彈”式藥物，其2010年的銷售額已達(dá)到35億美元，全球銷售年增長率為14％。它是一種阻礙新生血管生成的單克隆抗體，屬于蛋白類生物制劑。阿伐斯汀的治療理論來源于“餓死癌細(xì)胞”學(xué)說，它通過抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)來阻斷新生血管對腫瘤的血液供應(yīng)，抑制腫瘤在體內(nèi)擴(kuò)散，增強(qiáng)化療或放療的效果。美國FDA官方網(wǎng)站顯示，F(xiàn)DA于2004年首次批準(zhǔn)阿伐斯汀用于治療結(jié)腸癌。此后，該藥物還相繼被美國藥管局批準(zhǔn)用于治療肺癌、腎癌、腦癌、結(jié)腸癌和直腸癌等。同時，它也是第一個獲得美國FDA批準(zhǔn)的以抑制血管生成為機(jī)制來發(fā)揮抗癌作用的新藥。

1.2阿伐斯汀臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

在中國，阿伐斯汀于2010年2月獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局的上市許可，商品名為“安維汀”。但是安維汀在中國獲得批準(zhǔn)只有一個適應(yīng)證，即轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。而且新藥獲得上市許可并不代表能直接上市，中間還需要至少半年的時間辦理相關(guān)審核手續(xù)，因而事件發(fā)生當(dāng)時安維汀在中國還沒有面向病人銷售。

阿伐斯汀是用于治療腫瘤的藥物，并具有明確的適用癥，但其中并沒有包含治療眼科疾病。那它是如何應(yīng)用于眼科疾病的呢?事實(shí)上，即使在早已獲準(zhǔn)上市的美國等國家，阿伐斯汀也未被批準(zhǔn)用于治療任何眼科疾病。但是，在美國國家醫(yī)學(xué)圖書館(NLM)的因特網(wǎng)生物醫(yī)學(xué)信息檢索系統(tǒng)PubMed可以檢索到大量臨床實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果，他們都表明阿伐斯汀能有效治療一些黃斑變性類的眼科疾病。因?yàn)檠劭萍膊∪缋夏晷渣S斑變性、糖尿病伴發(fā)的黃斑水腫等，其發(fā)病機(jī)制一般是依賴血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)介導(dǎo)下的視網(wǎng)膜新生血管增生所引起的，并且可進(jìn)一步導(dǎo)致病人失明，而血管內(nèi)皮生長因子恰好是阿伐斯汀治療腫瘤的藥物靶點(diǎn)。

1.3阿伐斯汀應(yīng)用到眼科的原因

美國邁阿密醫(yī)學(xué)中心的羅森菲爾德于2005年首次報道了阿伐斯汀通過眼睛玻璃體腔內(nèi)注射能用于治療老年黃斑變性類眼科疾病，且臨床應(yīng)用極少發(fā)生不良反應(yīng)。根據(jù)這一研究報道，羅氏公司并沒有對阿伐斯汀進(jìn)行用于治療眼科疾病的臨床研究，而是于2010年6月推出另外一種新——Lucentis(蘭尼珠單抗，成分通用名Ranibizumah)，該藥為玻璃體內(nèi)的注射藥物，用于治療眼科疾病黃斑水腫。然而，Lucentis價格相當(dāng)昂貴，一支接近2000美元，含量極少，僅為3mg，且一次只能用于一個病人。但是，一支治療癌癥的阿伐斯汀為100mg，其在店內(nèi)的零售價僅約為150美元。如果應(yīng)用于治療眼科疾病，一支阿伐斯汀可供三十多個病人同時使用。顯而易見，阿伐斯汀的價格相對于Lucentis來說就極為低廉，據(jù)稱每次用阿伐斯汀治療眼科疾病藥物花費(fèi)平均不到300元。值得一提的是，Lucentis只是在阿伐斯汀有效分子片段的基礎(chǔ)上通過結(jié)構(gòu)改造而得到的一種新藥，雖然兩者在價格上相差十倍，但它們的有效藥物成分卻相差無幾。

阿伐斯汀與Lucentis均是羅氏的產(chǎn)品，并且藥物作用機(jī)制相同。出于自身效益的考慮，羅氏公司并不希望阿伐斯汀大量應(yīng)用于眼科而沖擊掉Lucentis的市場份額，因而對兩者之間的療效并沒有進(jìn)行對比試驗(yàn)。但是2010年10月，來自波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院網(wǎng)站的一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，用于黃斑變性類眼科疾病的治療中，阿伐斯汀與Lucentis的療效并沒有差異。

目前國內(nèi)現(xiàn)有的治療黃斑變性類眼科疾病的方法如激光治療等，其費(fèi)用是極其昂貴的，另外也沒有針對性的治療藥物。從病人這方來說，當(dāng)面臨即將失明的危險，又迫于經(jīng)濟(jì)壓力時，即使是有一定風(fēng)險的有效治療方法，他們也會積極去爭取。對于阿伐斯汀這種藥，雖然還沒有開始臨床試驗(yàn)，但其在價格上具有明顯的優(yōu)勢，且其臨床也表現(xiàn)出了較好的療效。于是就有不少病人即使明知會有較大的風(fēng)險也愿意進(jìn)行嘗試。而醫(yī)院出于為病人考慮的角度，就違背了用藥原則，開始將阿伐斯汀應(yīng)用于臨床。

2 眼科事件中的阿伐斯汀系假藥

2.1從阿伐斯汀自身特性分析其為假藥的可能原因

國外對阿伐斯汀用于眼科的報道多有成功實(shí)例，不良反應(yīng)鮮有報道。但這次國內(nèi)發(fā)生的阿伐斯汀事件卻出現(xiàn)如此之多例的炎癥反應(yīng)，是阿伐斯汀自身的副作用或不良反應(yīng)嗎?原因也許并不這么簡單。由于阿伐斯汀還沒有在中國上市，所以在正規(guī)的藥房和醫(yī)院是無法購買到此藥品的。既然無法通過正規(guī)、合法的渠道購置到相關(guān)藥品，而其市場的需求又極大。有的公司就鋌而走險，開始通過非正規(guī)途徑購買該藥品。但是阿伐斯汀是一種蛋白類藥品，它的一個重要的特點(diǎn)是保存和運(yùn)輸?shù)囊髽O為嚴(yán)格。從羅氏公布的中文版《貝伐珠單抗注射液說明書》中我們得知，阿伐斯汀需避光保存在2～8℃的環(huán)境中。如果達(dá)不到規(guī)定的要求，它就很容易受光照或溫度的影響而變性失活或者降解，不僅沒有治療作用，還可能導(dǎo)致其他毒副反應(yīng)。而一般來說，非正規(guī)的藥物進(jìn)口途徑很難保證運(yùn)輸過程中對環(huán)境的嚴(yán)格要求。

另一方面，作為蛋白類藥物，其很容易發(fā)生的一個副作用是免疫反應(yīng)。因?yàn)榘⒎ニ雇∮糜谥委熝劭萍膊〔⒉皇且淮涡越o藥，而是要分月多次眼內(nèi)注射，這就增加了自身免疫反應(yīng)的風(fēng)險。另外，由于阿伐斯汀原本是用于單人單次給藥的，而用于治療眼科疾病后則要分裝后給多個病人使用，在分裝的過程中也可能會產(chǎn)生二次污染等問題。

2.2根據(jù)藥品管理法來分析眼科事件中的阿伐斯汀

我國藥品管理法對“假藥”有嚴(yán)格定義。按照國家藥品管理法第四十八條的規(guī)定：所用藥品標(biāo)明的適應(yīng)證或者功能主治超出規(guī)定范圍，或依照本法必須批準(zhǔn)而未經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)進(jìn)口即銷售的，或變質(zhì)或受污染的，都屬于假藥的范疇。作為抗癌新藥注冊的阿伐斯汀，其適應(yīng)證由癌癥變成眼底病，給藥途徑由靜脈注射改為眼球內(nèi)注射，未上市銷售卻已應(yīng)用于臨床，顯然已成了一種假藥。雖然此次出問題的阿伐斯汀藥品經(jīng)過羅氏公司總部的鑒定，確定為假藥，但其并未詳細(xì)說明其所屬哪一種范疇的假藥。因而，很容易將假藥主觀地定性為一般性質(zhì)上的假冒偽劣商品。

3 結(jié)束語

在有針對性治療的新藥正式上市之前，此類眼疾病人就只能束手無策嗎?未必，其實(shí)還有很多事情可做。比如，可以在設(shè)立臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的醫(yī)院，招募病人成為志愿者，履行合法的手續(xù)，再進(jìn)行藥物治療試驗(yàn)。藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)有著豐富的新藥臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)和健全合法的用藥流程。這樣既能使病人在用藥時對I臨床用藥的安全隱患和風(fēng)險有比較確切的了解，又能使病人的權(quán)益得到合法保障；既使得醫(yī)療機(jī)構(gòu)采取積極必要的安全性監(jiān)測措施，又使其能按相應(yīng)規(guī)定安全、有效、合理地對待每一次臨床用藥。而且，這樣一來，各類藥品的購藥渠道和供應(yīng)商的藥品資質(zhì)也能得到政府部門合法的監(jiān)督管理，從而極大地增強(qiáng)對用藥病人的安全保障。還有，雖然阿伐斯汀在治療黃斑病變的劑量、療程等在國外有多種研究，但在我國的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)極為缺乏。如果在經(jīng)過臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)研討的情況下確定治療方案，且同時系統(tǒng)地收集大量的病人數(shù)據(jù)，就能為今后應(yīng)用于臨床提供科學(xué)證據(jù)，并為我國廣大眼疾病人帶來福音。