慢性骨髓性白血病治療藥物及其市場發展趨勢

慢性骨髓性白血病是一種骨髓增殖性疾病，主要以染色體易位、致使產生了編碼有融合基因BCR-ABL的費城染色體為特征。由于BCR-ABL基因的產物是一種已失去控制的激酶，故會刺激細胞增殖并介導對細胞程序性死亡(凋亡)的耐受性。

作為全球范圍內獲準上市的第一個酪氨酸激酶抑制劑，Novartis公司的甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate／Glevec)的廣泛應用已極大地改變了慢性骨髓性白血病的自然病程。甲磺酸伊馬替尼2009年的全球銷售額高達39.5億美元，其中大部分來自用于慢性骨髓性白血病治療。不過，因耐藥性問題，已接受過或正在接受甲磺酸伊馬替尼治療的患者現已可再分為幾個亞組，由此使得慢性骨髓性白血病治療市場出現了新的市場機會。

1 甲磺酸伊馬替尼

慢性骨髓性白血病的自然病程一般分為慢性期、加速期和急變期這三個階段。隨著Ⅲ期研究證實，甲磺酸伊馬替尼一日1次口服400mg治療慢性骨髓性白血病的療效顯著更優之后，原以a－干擾素(interferon alfa)為基礎的傳統治療方案即被臨床迅速棄用。甲磺酸伊馬替尼至今仍被有關治療指南明確認定應用作慢性期慢性骨髓性白血病的一線治療藥物，推薦劑量方案則主要為400mg／d。至于高劑量即甲磺酸伊馬替尼600mg／d或800mg／d方案，目前正逐漸主要用于治療加速期和急變期的慢性骨髓性白血病患者。但需指出的是，即使采用高劑量方案，甲磺酸伊馬替尼一線治療加速期和急變期慢性骨髓性白血病患者的療效也不如用于慢性期慢性骨髓性白血病患者那樣顯著。

由于耐藥性或不耐性，并非所有慢性骨髓性白血病患者都能自接受甲磺酸伊馬替尼治療獲得臨床益處。一項甲磺酸伊馬替尼治療既往經含干擾素方案治療失敗患者試驗的隨訪數據揭示，6年后僅有44％的患者還在接受甲磺酸伊馬替尼治療。按美國“全國綜合癌癥網絡”定義，對甲磺酸伊馬替尼的原發性耐藥是指：1)治療3個月未能達到完全血液學響應；2)治療6個月沒有細胞基因學響應；3)治療12個月僅獲部分細胞基因學響應；4)治療18個月未能達到完全細胞基因學響應。在美、日、法、德、意、西、英這全球7大藥物市場上，估計約有8.4％的新診出慢性期慢性骨髓性白血病患者會對甲磺酸伊馬替尼治療立即表現出不耐性或呈原發性耐藥。對甲磺酸伊馬替尼治療最初有很好響應且因此而在數年間疾病沒有進展的患者也可能獲得繼發性的耐藥性，隨后發生疾病復發并面臨進展到晚期階段的風險。有關統計表明，超過25％的獲得完全細胞基因學響應的慢性骨髓性白血病患者會在日后發展產生對甲磺酸伊馬替尼的繼發性耐藥性。

2 達沙替尼和尼洛替尼

對甲磺酸伊馬替尼治療相關耐藥性的認識已促使制藥企業開發上市了兩個新的酪氨酸激酶抑制劑，即2006年和2007年分別獲得批準的Bristol-Myers Squibb公司的達沙替尼(dasatinib／SpryceI)和Novartis公司的尼洛替尼(nilotinib／Tasigna)。其中達沙替尼作為一個BCR-ABL抑制劑，體外效力較甲磺酸伊馬替尼高325倍。達沙替尼還能抑制Src族激酶。尼洛替尼是甲磺酸伊馬替尼的類似物，但對BCR-ABL的特異性更強。

達沙替尼和尼洛替尼都被批準用于治療對甲磺酸伊馬替尼呈原發性或繼發性耐藥性的慢性骨髓性白血病患者。在此兩藥物上市之前，患者如接受甲磺酸伊馬替尼400mg／d治療沒有獲得或未獲最適響應，則只要其能耐受，臨床上均采用提高甲磺酸伊馬替尼劑量方法(美國和歐盟批準的最高日劑量分別為600mg／d和800mg／d)。但是目前，這些患者中至少已有約50％改用了達沙替尼或尼洛替尼。

2009年，美國達沙替尼的處方量較尼洛替尼高2倍。不過，達沙替尼和尼洛替尼并未進行過一對一的直接比較研究。達沙替尼在美獲得更廣泛的臨床應用與其較尼洛替尼上市更早有關。此外，一項試驗結果顯示，達沙替尼治療已對甲磺酸伊馬替尼400mg／d或600mg／d耐藥的慢性期慢性骨髓性白血病的療效優于采用更高劑量的甲磺酸伊馬替尼方案，而尼洛替尼還未被證實具有此益處。達沙替尼和尼洛替尼對已知BCR-ABL突變譜的相對療效亦不相等，故細胞基因學差異也將是臨床選用藥物的潛在重要影響因素。

甲磺酸伊馬替尼一線治療慢性骨髓性白血病的臨床地位至少在未來數年內不會發生根本性的改變。但達沙替尼和尼洛替尼亦都于2007年開始進行用作慢性骨髓性白血病一線治療藥物并直接與甲磺酸伊馬替尼比較的Ⅲ期隨機試驗，其中尼洛替尼已于2010年6月在美率先獲得了用于治療新診出的慢性期慢性骨髓性白血病患者的新適應證。不過，考慮到通用名甲磺酸伊馬替尼將于2015年進入市場，故即使達沙替尼和尼洛替尼獲準一線治療慢性骨髓性白血病，它們的市場潛力也會因此而受到相當大的限制。

3 新藥研發

慢性骨髓性白血病治療領域的下一開發目標應是解決已對現有全部3個酪氨酸激酶抑制劑治療均無響應患者的后繼治療問題。另外，目前亦不清楚，當患者對其中兩個藥物治療沒有響應或發展了耐藥性后，他們再改用第三個獲準藥物治療能否獲得持久的響應。如果達沙替尼和尼洛替尼能被證實在致發展耐藥性方面優于高劑量甲磺酸伊馬替尼方案，則它們很可能會在臨床實踐中得到更早和更多的應用。

現在研發中的慢性骨髓性白血病治療藥物主要靶向已發生了突變的BCR-ABL及抑制受BCR-ABL影響的激酶的表達或活性如Src族激酶或Aurora激酶等(表1)。最重要的BCR-ABL突變無疑是T315I，其雖僅占所有突變相關酪氨酸激酶耐藥性的約15％，但卻對任一現已上市的酪氨酸激酶抑制劑治療均無響應。目前，處在開發最領先地位的對T315I有活性的藥物是ChemGenex制藥公司的奧馬他辛酯(omaeetaxlne mepesuccinate)，現正在進行兩項關鍵性的Ⅱ／Ⅲ期試驗。奧馬他辛酯是一非特異性的蛋白合成抑制劑，Ⅱ期研究已證實其安全和有效。奧馬他辛酯估計可于2010年在歐、美提出新藥申請，2011年獲得批準。

4 市場趨勢

慢性骨髓性白血病治療市場的出現不到10年，但現僅有3個獲準上市藥物即已呈現擁擠狀態。由于甲磺酸伊馬替尼對慢性骨髓性白血病患者疾病進展和存活期的顯著療效，目前全球7大藥物市場上接受藥物治療的慢性骨髓性白血病患者數已較2001年時翻了一番。慢性骨髓性白血病的發病率(表2)雖相對于其它主要癌種要低得多，但會隨社會老齡化而上升。2009年，估計全球7大藥物市場上共有9.15萬慢性骨髓性白血病患者，年增加率為9％～11％。

慢性骨髓性白血病治療市場可能在2015年達到約90億美元的峰值，然后因通用名甲磺酸伊馬替尼的上市而趨下降(表3)。不過，由于對酪氨酸激酶抑制劑耐藥患者的客觀存在，新藥、特別是靶向T315I的新藥的銷售額仍會獲得快速增長，到2015年合計達到9億美元的規模。特異性地靶向T315I藥物的銷售額在2020年將升至5億美元左右。