多發(fā)性硬化病治療藥物發(fā)展現(xiàn)狀\\研發(fā)進展和市場趨勢

多發(fā)性硬化病是一種自身免疫疾病，其患者因中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到機體自身免疫應答的攻擊，導致神經(jīng)功能的持續(xù)惡化。多發(fā)性硬化病在全球影響到250余萬人，目前不能治愈，現(xiàn)治療目標僅為通過改變疾病病程、減輕疾病癥狀而提高患者的生活質(zhì)量。

自20世紀90年代起，隨著一些能夠改變復發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化病病程的藥物相繼獲得批準并得到臨床廣泛應用，多發(fā)性硬化病治療已取得了革命性的進步。其中，Bayer Schering公司的β1b-干擾素（interferon beta-1b/Betaseron）及Teva和Sanofi-Aventis兩公司的醋酸格拉替雷（glatiramer acetate/Copaxone）是被臨床證實能夠延緩多發(fā)性硬化病患者疾病進展的最早兩個藥物，而Biogen Idec和Elan兩公司于2007年在美首先上市的那他珠單抗（natalizumab/Tysabri）則為過去5年間獲得批準的第一個多發(fā)性硬化病治療新藥。由于正在后期開發(fā)階段中的多個新藥已顯示具有更好的療效和治療便利性，預期多發(fā)性硬化病治療市場又將隨之發(fā)生一次重大變化。

1現(xiàn)有治療選擇

1993年，β1b-干擾素作為第一個能夠改變多發(fā)性硬化病病程的治療藥物首先在美獲準上市。1996年，Biogen Idec公司的β1a-干擾素（interferon beta-1a/Avonex）又在美獲準治療多發(fā)性硬化病。β1b-干擾素和β1a-干擾素均被認為能夠抑制T細胞遷移，由此減少神經(jīng)的脫髓鞘而達到改變多發(fā)性硬化病病程的作用。1998和2009年，Merck Serono和Pfizer兩公司的β1a-干擾素（Rebif）及Novartis公司的β1b-干擾素（Extavia）亦分別獲準治療多發(fā)性硬化病。

1997年，醋酸格拉替雷首先在美上市，成為獲準治療多發(fā)性硬化病的第一個非干擾素類藥物。醋酸格拉替雷也屬免疫調(diào)節(jié)劑，由在髓磷脂基礎蛋白中發(fā)現(xiàn)的4種氨基酸組成，是經(jīng)改變與多發(fā)性硬化病發(fā)病機理相關的免疫應答而達到改變多發(fā)性硬化病病程作用的。

其它獲準治療多發(fā)性硬化病的藥物有Merck Serono公司的米托蒽醌（mitoxantrone/Novantrone）和Biogen Idec公司的人源化單克隆抗體那他珠單抗。其中，米托蒽醌于2000年在美首先獲得批準，用作進展期或惡化期復發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化病患者的后繼治療藥物；那他珠單抗為抗細胞黏連分子α-整合素抗體，最初于2004年在美獲得批準，后因發(fā)現(xiàn)有3例用藥者發(fā)展了進行性多灶性腦白質(zhì)病這一罕見、但卻具潛在致死性的病毒疾病，遂于2005年自愿撤出市場。但隨著對安全性信息的再評價以及考慮到療效顯著優(yōu)于現(xiàn)有治療藥物，那他珠單抗又于2006年在伴以嚴格的特定處方程序的前提下重新在美獲準上市。截至2010年6月，共確認在那他珠單抗治療者中發(fā)生了55例進行性多灶性腦白質(zhì)病例，發(fā)生率仍在該藥標簽中提及的1/1 000之內(nèi)。許多神經(jīng)病學醫(yī)師相信，那他珠單抗治療的益處超過其風險。那他珠單抗已成為多發(fā)性硬化病治療市場中銷售額增長速度最快的一個藥物，2009年在全球7大藥物市場（美國、日本、法國、德國、意大利、西班牙和英國）上的合計銷售額達6億美元，較2008年增長了30%多。不過，若見日后發(fā)生更多的進行性多灶性腦白質(zhì)病例，各國藥政當局也可能再次作出要求那他珠單抗撤出市場或予于更嚴格的限制使用的決定。

2未獲滿足的臨床需求

2002年，英國國家衛(wèi)生和臨床優(yōu)化研究所作出判決，稱所有4個能夠改變多發(fā)性硬化病病程的治療藥物即β1b-干擾素、β1a-干擾素、那他珠單抗和醋酸格拉替雷都只能提供適度的臨床益處，而年平均藥費卻高達1.3萬美元，故均“不具有成本-效益性”。接著，英國衛(wèi)生部制定了一項風險共擔計劃：多發(fā)性硬化病患者可以接受上述藥物的治療，但醫(yī)療機構和藥物制造商必須在10年治療期內(nèi)進行長期成本-效益性評價。2009年12月發(fā)表的第一組研究結果顯示，多發(fā)性硬化病患者的疾病進展狀態(tài)遠較預期的差，有時甚至還不如未接受治療的對照組者。盡管對不同藥物間數(shù)據(jù)的進一步分析和對患者的長期隨訪研究仍在進行之中，但已發(fā)表的研究結果已經(jīng)引起了人們對現(xiàn)有多發(fā)性硬化病治療藥物臨床價值的質(zhì)疑，并很可能在未來10年內(nèi)導致這些藥物的使用大幅下降、尤其是在有新藥獲準上市之后。

現(xiàn)有所有能夠改變多發(fā)性硬化病病程的治療藥物還有必須注射用藥（從醋酸格拉替雷的一日1次到那他珠單抗的一月1次）、患者會遭受疼痛性注射位置反應的缺陷。因此，若能開發(fā)上市口服藥物，就將成為多發(fā)性硬化病治療領域中的一大顯著進步。

3開發(fā)中的重要藥物

目前已處在后期開發(fā)階段中的7個重要多發(fā)性硬化病治療新藥（表1）以能提供更好的療效和（或）可以口服用藥為最大特征。其中，Merck Serono公司的口服克拉屈濱（cladribine/Movectro）已于2010年7月和9月分別獲得俄羅斯和澳大利亞藥政當局的批準，由此成為全球范圍內(nèi)獲準上市的第一個能夠改變多發(fā)性硬化病病程的口服治療藥物。克拉屈濱為嘌呤核苷類似物，是經(jīng)干擾涉及多發(fā)性硬化病病理學過程的淋巴細胞的增殖而最終達到改變多發(fā)性硬化病病程作用的。不過，在美國和歐盟，獲準治療多發(fā)性硬化病的第一個口服藥物是Novartis公司開發(fā)的芬戈莫特（fingolimod/Gilenya）。芬戈莫特屬1-磷酸鞘氨醇受體-1激動劑，2010年9月相繼獲得俄羅斯、美國和歐盟藥政當局的批準，用于一日1次口服治療復發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化病患者，以減少疾病復發(fā)和延緩疾病進展。

現(xiàn)在Ⅲ期臨床試驗中的口服多發(fā)性硬化病治療新藥有富馬酸二甲酯（dimethyl fumarate/Panaclar）、拉喹莫特（laquinimod）和特列米特（teriflunomide）。富馬酸二甲酯由Biogen Idec公司開發(fā)，是經(jīng)激活核因子erythroid-2相關因子-2轉(zhuǎn)錄路徑以維持髓磷脂完整性的第一個多發(fā)性硬化病治療藥物；拉喹莫特為Teva和Active生物技術兩公司共同開發(fā)的一個一日1次口服用多發(fā)性硬化病治療藥物，屬選擇性自身免疫抑制劑；特列米特由Sanofi-Aventis公司開發(fā)，為二氫乳清酸脫氫酶和酪氨酸激酶抑制劑，具有抗炎、抗增殖和免疫抑制活性。

另一個被寄予厚望的在研多發(fā)性硬化病治療新藥是Bayer Schering和BTG兩公司共同開發(fā)的阿來珠單抗（alemtuzumab/Campath）。阿來珠單抗能特異性地與表達在正常和自身反應性T細胞表面上的CD52結合，進而耗竭涉及髓磷脂鞘降解的T淋巴細胞。長期Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，阿來珠單抗治療患者的疾病進展到臨床定義的病殘風險減少了71%。

其它重要的單克隆抗體類多發(fā)性硬化病治療新藥為Biogen Idec和Abbott Lab兩公司共同開發(fā)的達克珠單抗（daclizumab/Zenapax）。達克珠單抗能選擇性地與活性T細胞上的白介素-2受體的α鏈（CD25）結合，由此抑制T細胞激活。一項Ⅱ期臨床試驗顯示，使用達克珠單抗（2 mg/kg）聯(lián)合β1a-干擾素治療可較單用β1a-干擾素減少多發(fā)性硬化病患者72%的損害形成。阿來珠單抗和達克珠單抗治療多發(fā)性硬化病的療效均顯著優(yōu)于現(xiàn)有藥物。

4未來市場趨勢

多發(fā)性硬化病治療市場的競爭程度不高，致使現(xiàn)有多發(fā)性硬化病治療藥物的制造商們得以放心地定期上調(diào)藥價。不過，由于新型治療藥物和生物類似物即將相繼獲準上市，多發(fā)性硬化病治療市場正在進入一個關鍵的重要發(fā)展階段。

有關分析家預測，隨著更有效和較少侵襲性的新藥的上市，全球7大藥物市場上的多發(fā)性硬化病治療市場可望自2009年的74億美元升至2014年的100億美元。但隨后多發(fā)性硬化病治療市場的增長動力會因生物類似物的侵入而被抵消，同時引發(fā)相當程度的價格競爭。屆時，不斷上升的醫(yī)療保健費用支出壓力也將迫使醫(yī)師更多地處方相對價廉的β-干擾素和醋酸格拉替雷這兩藥的生物類似物，從而使多發(fā)性硬化病治療市場直至2019年都維持在97億美元左右。

估計到2019年，芬戈莫特將成為市場領先的一個多發(fā)性硬化病治療藥物，在全球7大藥物市場上的合計年銷售額達到25億美元。總的來說，現(xiàn)在后期開發(fā)階段中的多發(fā)性硬化病治療藥物的合計年銷售額到2019年可升至50億美元（占52%份額），而現(xiàn)有商標名多發(fā)性硬化病治療藥物的合計年銷售額卻將在2009年的基礎上下降75%（至24美元）。

多發(fā)性硬化病治療市場估計會在未來10年內(nèi)趨于飽和，故藥物開發(fā)商必須尋找推動市場增長的替代路徑。目前，絕大多數(shù)現(xiàn)有和正在開發(fā)中的藥物都以復發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化病患者為目標人群，但此亞型多發(fā)性硬化病患者僅占全部多發(fā)性硬化病患者的約55%，余下近45%患者為更嚴重亞型多發(fā)性硬化病——進展型多發(fā)性硬化病患者，他們的治療選擇非常有限，治療需求遠未獲得滿足。

（吳焱編譯）

（收稿日期：2011-04-10）