新型口服多發性硬化病治療藥物芬戈莫特

摘 要 作為最新獲準上市的一個多發性硬化病治療藥物，芬戈莫特不僅具有新型的作用機制——屬1-磷酸鞘氨醇受體調節劑，且是迄今全球范圍內獲準治療復發-緩解型多發性硬化病的第一個口服藥物。Ⅲ期安慰劑對照臨床試驗證實，芬戈莫特治療復發-緩解型多發性硬化病患者在降低復發風險、減少新或擴大了的損害數、延長至再次復發時間和延緩病殘進展方面的療效都顯著優于安慰劑。與復發-緩解型多發性硬化病標準治療藥物β1a-干擾素進行直接比較的Ⅲ期臨床研究還顯示，芬戈莫特治療降低復發率、延長至再次復發時間和減少新或擴大了的損害數的療效也顯著更優，而總副反應發生率卻與β1a-干擾素相似。芬戈莫特為一日1次用藥，用藥時不需考慮進食及進食時間的影響，藥物-藥物和藥物-食物相互作用潛力均很低。芬戈莫特口服治療復發-緩解型多發性硬化病患者安全、有效，同時用藥方案亦十分簡便，日后極可能成為復發-緩解型多發性硬化病治療的首選一線用藥。

關鍵詞芬戈莫特 β1a-干擾素 多發性硬化病

中圖分類號：R971 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2011)06-0307-03

1客觀需求

多發性硬化病是一種自身免疫、炎癥和神經變性疾病，在全球影響到約230萬人。多發性硬化病的發病機理雖未完全了解，但被認為與自身侵襲性淋巴細胞透過血腦屏障進入腦部、在腦部引發炎癥并最終導致神經變性有關[1]。

多發性硬化病的臨床病程并不一致，通常可分為復發-緩解型、原發性進展型、繼發性進展型和進展-復發型這4種亞型，其中80%～85%的患者在開始發病時表現為復發-緩解型。對復發-緩解型多發性硬化病患者，現推薦的一線治療藥物是β1a-干擾素（interferon beta-1a）和醋酸格拉替雷（glatiramer acetate）。盡管β1a-干擾素和醋酸格拉替雷在治療復發-緩解型多發性硬化病患者中顯示能夠有效降低復發率、延緩病殘進展和減少疾病負擔，但此兩藥都需注射用藥。此外，β1a-干擾素治療會致形成中和抗體，進而影響其長期用藥的有效性。

2010年9月，俄羅斯聯邦醫療保健和社會發展監督部及美國FDA相繼批準了Novartis公司開發的芬戈莫特0.5 mg膠囊劑（fingolimod/Gilenya， 開發代號FTY 720），用于一日1次口服1粒治療復發-緩解型多發性硬化病患者，以降低疾病復發率和延緩病殘進展。芬戈莫特不僅具有新型的作用機制——屬1-磷酸鞘氨醇（sphingosine 1-phosphate）受體調節劑，且是迄今全球范圍內獲準治療復發-緩解型多發性硬化病的第一個口服藥物。

2作用機制

芬戈莫特是一種化學結構與1-磷酸鞘氨醇類似的合成物質。1-磷酸鞘氨醇屬天然溶血磷脂，能與體內的1-磷酸鞘氨醇受體相互作用，導致發生各種1-磷酸鞘氨醇相關的生理學過程。已知1-磷酸鞘氨醇受體有5種亞型，其中1～3型1-磷酸鞘氨醇受體廣泛存在于免疫、心血管和中樞神經系統，激活平滑肌和內皮細胞上的這些受體能夠調節血管內環境穩定性和滲透性；激活心房肌細胞上的1型1-磷酸鞘氨醇受體可以調節心搏率。4型1-磷酸鞘氨醇受體主要見于造血和淋巴組織；5型1-磷酸鞘氨醇受體主要表達在中樞神經系統的白質中。

芬戈莫特為前體藥物，須在體內經鞘氨醇激酶作用形成芬戈莫特磷酸化物之后才能呈現生物學活性。芬戈莫特磷酸化物能與5種1-磷酸鞘氨醇受體中的4種亞型（1、2、4和5型）結合，其中與1型1-磷酸鞘氨醇受體的結合在芬戈莫特治療多發性硬化病有效的作用機制中最為重要。1型1-磷酸鞘氨醇受體在T和B淋巴細胞表面呈高度表達狀態，對調節淋巴細胞自淋巴組織外流起著至關重要的作用。芬戈莫特磷酸化物與1型1-磷酸鞘氨醇受體結合后能使該受體數量下降，進而將淋巴細胞“封閉”在淋巴組織中，減少其滲透進入中樞神經系統而引起炎癥和神經損害[1]。芬戈莫特不會破壞淋巴細胞，故T和B淋巴細胞的許多免疫功能，包括激活、增殖和效應器功能均得以保留。存在于中樞神經系統中的1型1-磷酸鞘氨醇受體也顯示具有調節神經發生和神經功能的生理效應，而芬戈莫特能夠透過血腦屏障并在中樞神經系統的白質中蓄積，所以亦可能具有促使多發性硬化病患者神經細胞功能恢復與修復的能力。

3臨床研究

芬戈莫特治療復發-緩解型多發性硬化病患者的有效性已得到兩項代號分別為FREEDOMS研究[2]和TRANSFORMS研究[3]的關鍵性Ⅲ期臨床試驗的確認（表1）。

3.1FREEDOMS研究

FREEDOMS研究是一項為期2年的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，共入選了1 272例年齡在18～55歲間的復發-緩解型多發性硬化病患者，他們的《擴展性病殘狀態量表（Expanded Disability Status Scale， EDSS）》評分在0～5.5分間，且至少在最近3個月內沒有接受過其它多發性硬化病治療藥物的治療。研究將患者分成3組，分別接受芬戈莫特一日1次口服0.5或1.25 mg、或安慰劑治療2年。研究采用意向治療人群（全部入選患者）分析，主要療效終點是年復發率，次要療效終點包括到病殘進展時間（定義為EDSS評分提高≥1分或達到6分）以及使用磁共振成像法測量的炎癥活動性、瘢痕形成和組織損害等。

研究結果顯示，兩芬戈莫特治療組的年復發率間沒有差異，且均顯著低于安慰劑組（其中0.5 mg組減少54%，P＜0.001），同時與患者既往是否接受過疾病修飾性藥物治療也無關聯。芬戈莫特治療患者亦較安慰劑組有更長的至再次復發時間、更低的復發風險和更可能獲得2年無復發期。兩芬戈莫特治療組到病殘進展時間都顯著長于安慰劑組：在2年治療期內，芬戈莫特0.5和1.25 mg/d兩組患者的疾病進展風險分別較安慰劑組降低30%和32%。芬戈莫特治療患者在2年時還呈現較安慰劑組有更少的釓劑增強磁共振成像法測量的損害數和新或擴大了的損害數、以及更高的沒有這些損害的患者比例。

3.2TRANSFORMS研究

TRANSFORMS研究是一項直接與β1a-干擾素進行比較的多中心、隨機、雙盲、雙偽、平行組試驗，患者入選標準除允許最近接受過β1a-干擾素或醋酸格拉替雷治療外，其余與FREEDOMS研究基本相同。TRANSFORMS研究共包括1 292例復發-緩解型多發性硬化病患者，他們被分成3組，分別接受芬戈莫特一日1次口服0.5或1.25 mg、或β1a-干擾素一周1次肌肉內注射30 μg治療1年。TRANSFORMS研究采用修正的意向治療人群（至少接受過1劑在研藥物的所有患者）分析，主要療效終點是年復發率，次要療效終點有到病殘進展時間以及經T2加權的磁共振成像法確認的新或擴大了的損害數等。

研究結果顯示，兩芬戈莫特治療組在1年時的年復發率都顯著低于β1a-干擾素組（其中0.5 mg組減少52%，P＜0.001），在1年內無復發的患者比例也均顯著高于β1a-干擾素組。析因分析還發現，芬戈莫特治療降低年復發率的療效與患者是否接受過疾病修飾性藥物治療沒有關聯。兩芬戈莫特治療組的新或擴大了的損害數亦少于β1a-干擾素組，但三治療組到病殘進展時間和已確認病殘進展的患者比例沒有顯著差異。

3.3安全性和耐受性

FREEDOMS和TRANSFORMS兩研究顯示，芬戈莫特一日1次口服0.5和1.25 mg治療的療效基本相似，而芬戈莫特1.25 mg組中因副反應而中止治療的患者比例卻較芬戈莫特0.5 mg組顯著更高（在FREEDOMS研究中分別為30.5%和18.8%），故Novartis公司提請批準的及俄、美兩國藥政當局批準的芬戈莫特劑量方案都是一日1次口服0.5 mg。

在Ⅲ期臨床試驗中，芬戈莫特治療的最常見副反應是頭痛、流感、腹瀉、腰痛、肝酶水平升高和咳嗽。但芬戈莫特也可引起嚴重副反應，特別是在首次服藥后顯著降低心搏率（心搏徐緩）。為此，患者第1次服用芬戈莫特時須在觀察室中并在服藥后留置觀察6 h，以便醫師密切監測心搏率降低相關體征和癥狀。心搏率降低患者的心搏率通常會在開始服藥后1個月內恢復正常。另外，因芬戈莫特能減少血淋巴細胞數（停藥2個月后恢復如初），故亦會提高感染風險。臨床試驗中還見芬戈莫特治療導致個別患者發生了黃斑水腫和呼吸短促。

3.4藥物-藥物和藥物-食物相互作用

芬戈莫特廣泛、不可逆地經由細胞色素P450酶系4F2酶氧化代謝[4]。由于其它藥物代謝極少涉及細胞色素P450酶系4F2酶，故芬戈莫特在與其它藥物聯用時不太可能發生具有臨床意義的藥物-藥物相互作用。不過，因作用機制關系，芬戈莫特會短期降低心搏率，所以在需同時服用β-受體阻滯劑時應謹慎。

芬戈莫特的藥動學性質不受進食時間及其所含脂肪含量的影響[5]。但對嚴重肝損害（Child-Pugh分級C級）患者，出于安全考慮，推薦在使用芬戈莫特進行維持治療時將劑量減半用藥。

4結語

芬戈莫特不僅具有新型的作用機制，且是迄今全球范圍內獲準治療復發-緩解型多發性硬化病的第一個口服藥物。芬戈莫特為一日1次用藥，用藥時不需考慮進食及進食時間的影響，藥物-藥物和藥物-食物相互作用潛力均很低。芬戈莫特已在Ⅲ期安慰劑對照臨床試驗中被證實，其治療復發-緩解型多發性硬化病患者降低復發風險、減少新或擴大了的損害數、延長至再次復發時間和延緩病殘進展的療效都顯著優于安慰劑。芬戈莫特也已在與復發-緩解型多發性硬化病標準治療藥物β1a-干擾素進行直接比較的Ⅲ期臨床研究中顯示，其治療降低復發率、延長至再次復發時間和減少新或擴大了的損害數的療效顯著更優，而總副反應發生率卻與β1a-干擾素相似。芬戈莫特口服治療復發-緩解型多發性硬化病患者安全、有效，同時用藥方案亦十分簡便，有望成為復發-緩解型多發性硬化病治療的首選一線用藥。

參考文獻

[1]Chun J，Hartung HP. Mechanism of action of oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis［J］．Clin Neuropharm，2010，33(2)：91-101.

[2]Kappos L，Radue EW， O’ Connor P，et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis［J］．N Engl J Med，2010，362(5)：387-401.

[3]Cohen JA，Barkhof F，Comi G，et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis［J］．N Engl J Med，2010，362(5)：402-415.

[4]Kovarik JM，Schmouder RL，Slade AJ. Overview of FTY720 clinical pharmacokinetics and pharmacology［J］．Ther Drug Monit，2004，26(6)：585-587.

[5]Kovarik JM，Schmouder RL，Barilla D，et al. Single-dose FTY720 pharmacokinetics，food effect，and pharmacological response in healthy subjects［J］．Br J Clin Pharmacol，2004，57(5)：586-591.

（收稿日期：2010-09-30）