抑郁癥治療藥物發展

摘 要 抑郁癥是一種常見的精神疾病，危害嚴重。隨著對抑郁癥發病機制研究的深入，抑郁癥治療藥物快速發展，目前已取代了傳統心理治療而居主導地位。本文就抑郁癥治療藥物現狀和發展作一綜述。

關鍵詞抑郁癥 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑 單胺氧化酶抑制劑

中圖分類號：R749.053；R971.43 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2011)06-0267-03

The progress of antidepressants

Jiang Yu-long1，Zhao Chong-bo2*

（1. Department of Neurology，the 2nd People’ s Hospital of Lianyungang city in Jiangsu province，Lianyungang，222006；2. Department of Neurology，Huashan Hospital affiliated to Fudan University，Shanghai，200040）

ABSTRACTDepression is a common psychological disorder，which seriously impairs people’ s daily life. With the increasing understanding of pathogenesis of depression，the studies on medicines for the treatment of depression have been progressing rapidly. Currently，medical therapy has been playing a key role in the treatment of depression instead of conventional psychotherapy. This article reviews the progress in medications of depression.

KEY WORDSdepression；selective 5-hydroxytryptamine reuptake inhibitor；monoamine oxidase inhibitor

抑郁癥是一種常見的情感性精神障礙，主要表現為長時間情緒低落或悲觀自責，嚴重者可出現自殺念頭和行為。據世界衛生組織（WHO）統計，抑郁癥已成為世界第四大疾病，預計到2020年將成為僅次于冠心病的第二大疾病。國內于1982年和1993年進行了兩次精神疾病流行病學多地區調查，結果分別發現躁郁性精神病的終生患病率為0.76/1 000和0.83/1 000[1]。抑郁癥對患者的身心健康、家庭和社會有嚴重危害，如何有效防治成為各國公共衛生事業面臨的重大挑戰。隨著對抑郁癥發病機制研究的深入，抑郁癥治療藥物快速發展，目前已取代了傳統心理治療而居主導地位。本文就抑郁癥的治療藥物現狀和發展作一綜述。

1抑郁癥治療藥物

1.1神經遞質再攝取抑制劑

1.1.1選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑（SSRI）

大量研究表明，抑郁癥患者的中樞和外周5-HT水平下降，5-HT缺乏引起抑郁癥是目前較為公認的假說。SSRI的作用機制是：選擇性地抑制突觸前膜吸收突觸間隙的5-HT，從而使5-HT在突觸間隙處的濃度增加，產生抗抑郁作用。由于此類藥物不良反應較少，患者耐受性好，因而是目前應用最廣的抗抑郁藥物。第一個SSRI氟西汀于1988年在美國上市，其與隨后上市的帕羅西汀、舍曲林、伏氟沙明和西酞普蘭被合稱為治療抑郁癥的“五朵金花”。

SSRI可用于三環類藥物治療無效的患者，而且其耐受性也較三環類藥物好。雖然三環類藥物在重癥抑郁患者中的療效優于SSRI，但由于可誘發躁狂狀態，對雙向抑郁癥患者的療效不及SSRI。而對有軀體癥狀或疼痛明顯的抑郁癥患者，SSRI的療效不及三環類藥物或去甲腎上腺素再攝取抑制劑。多數SSRI都有改善強迫癥狀的循證醫學依據，故可用作伴強迫觀念的抑郁癥患者的首選治療藥物。

雖然帕羅西汀和西酞普蘭能在更大劑量范圍內阻斷多巴胺再攝取、理論上可增強抗抑郁作用，但諸多臨床試驗并未提示不同SSRI間存在明顯的療效和耐受性差異。不過，不同的SSRI仍有其自身特點，在實際應用時需予以關注。氟西汀活性代謝產物的半衰期比其它SSRI長，有利于每天服用1次的給藥方式，依從性好，可減少患者忘記服藥的后果和減少SSRI停藥綜合征的出現。但對雙向情感障礙者需慎用，因為其代謝產物存留于人體內數周可使從抑郁轉為躁狂的患者的躁狂狀態加重。艾司西酞普蘭是S-西酞普蘭的草酸鹽，起效較快，易于被患者接受。

對于兒童或青少年抑郁癥患者，氟西汀是首選用藥，且多項臨床試驗的研究結果較為一致。近期發表的TADS研究顯示，氟西汀無論是單用、還是聯用認知行為療法都能有效改善病情[2]。而對西酞普蘭、伏氟沙明或舍曲林，已有的臨床研究結果并不一致。以西酞普蘭為例，von Knorring等[3]開展的一項RCT研究沒有發現西酞普蘭和安慰劑之間的療效差異，但近期的一項開放性研究卻表明西酞普蘭可使患者的《兒童抑郁評分量表——改良版（CDRS-R）》評分獲得改善[4]。

1.1.2去甲腎上腺素（NE）再攝取抑制劑（NRI）

NE在腦中表達不足也被認為是抑郁癥的重要發病機制。非選擇性的NRI包括去甲丙咪嗪、馬普替林和去甲替林，它們因也具有抗膽堿能作用，故不良反應較多，臨床應用有限。選擇性的NRI主要是瑞波西汀，屬二環嗎啉衍生物，能通過高度選擇性地抑制神經元突觸前膜NE的再攝取來增強中樞神經系統的NE功能，對其它受體親和力低，不良反應較少。瑞波西汀的抗抑郁療效與SSRI相當，但有研究表明對極重癥患者的社會功能（social function）改善優于氟西汀[5]。

1.1.35-HT和NE再攝取雙重抑制劑（SNRI）

SNRI通過阻滯神經突觸前膜對5-HT和NE兩種神經遞質的再攝取、增強中樞5-HT和NE的功能而發揮強效抗抑郁作用，老藥有阿米替林、氯丙咪嗪、丙咪嗪和多慮平等傳統三環類藥物。其中，丙咪嗪有較強的振奮作用，可用于遲滯的抑郁癥；阿米替林和多慮平具有鎮靜和抗焦慮作用，可用于激越和焦慮狀抑郁癥；氯丙咪嗪可用于具有強迫癥的抑郁癥。新三環類藥物美利曲辛有抗抑郁作用，與抗精神病藥三氟噻噸組合成復方能提高療效且起效較快。

較新的SNRI有文拉法辛、米那普侖和度洛西汀。文拉法辛治療重癥抑郁的療效優于SSRI（如氟西?。┖腿h類藥物。近期發表的一項國內研究表明，文拉法辛、米氮平或帕羅西汀都可改善難治性抑郁癥患者的癥狀，但三藥之間的療效沒有顯著差異[6]。度洛西汀的療效與帕羅西汀、艾司西酞普蘭和氟西汀等SSRI相當[7]，但治療慢性疼痛、糖尿病性疼痛以及原發或繼發于抑郁癥的疼痛均有效。一項薈萃分析比較了米那普侖與氟西汀、伏氟沙明和帕羅西汀等SSRI的療效，結果提示它們對重癥抑郁的總體療效相當[8]。

1.1.4其它神經遞質再攝取抑制劑

安非他酮抑制NE和多巴胺再攝取，對5-HT系統沒有直接作用，總體療效與三環類藥物和SSRI相似，但引起惡心、腹瀉、嗜睡和性功能障礙的不良反應少于SSRI，可作為SSRI治療療效欠佳患者的附加治療藥物。米氮平屬哌嗪氮 類衍生物，為強力α2-腎上腺素能受體阻斷劑和5-HT受體抑制劑，對組胺H1-受體也有一定程度的拮抗作用，故鎮靜作用增強，有利于改善抑郁癥患者的睡眠障礙，且引起性功能障礙或睡眠障礙的不良反應也少。

奈法唑酮阻滯5-HT受體和5-HT再攝取，療效與SSRI相當，性功能障礙和睡眠障礙等不良反應也少，但有潛在的肝損害危險，可用于治療產后抑郁、重癥抑郁或伴焦慮藥物抵抗型重癥抑郁。曲唑酮為三唑吡啶類抗抑郁藥，選擇性抑制5-HT再攝取和微弱阻止NE的再攝取，對多巴胺、組胺和膽堿無作用，可用于治療各種抑郁癥、包括有研究推薦用于老年性抑郁癥治療。

1.2單胺氧化酶抑制劑（MAOI）

1.2.1不可逆性MAOI

傳統的不可逆性MAOI包括苯乙肼、反苯環丙胺和異卡波肼，均非選擇性地阻斷單胺氧化酶A和B，抗抑郁效果與三環類抗抑郁藥物相似。由于這些藥物具有廣泛的藥物相互作用和患者在服用時需嚴格限制酪胺的攝入以防止高血壓危象，故不作為一線抗抑郁藥物使用。帕金森病治療藥物司來吉蘭也屬不可逆性MAOI。早在20世紀90年代就有研究表明，大劑量司來吉蘭可以改善難治性老年抑郁癥患者的病情[9]。而近期研究還表明，司來吉蘭經皮膚給藥長期治療重癥抑郁安全、有效[10]。

1.2.2可逆性MAOI

嗎氯貝胺為選擇性和可逆性單胺氧化酶A抑制劑，可提高腦內NE、多巴胺和5-HT水平。與不可逆性MAOI相比，嗎氯貝胺具有不受食物酪胺影響、抑酶作用快、停藥后酶活性恢復快等特點，可用于治療各型抑郁癥，對三環類藥物治療無效的患者也可試用。

1.3增效及輔助藥物

1.3.1情緒穩定劑

鋰鹽屬抗躁狂藥物和情緒穩定劑，可防止躁狂或抑郁的復發，在雙相抑郁癥治療中的療效優于安慰劑，但用于重癥抑郁治療未顯示有明顯療效。鋰鹽是比較有效的增效藥物，在單用抗抑郁藥物無效的患者中，半數以上加用鋰鹽后病情獲得改善[11]?？拱d癇藥物拉莫三嗪能減少谷氨酸能活性，可用于重癥抑郁的增效治療，也可用于預防雙相情感障礙中抑郁癥的復發。其它情緒穩定劑包括丙戊酸、雙丙戊酸和卡馬西平，也可用于雙相情感障礙的躁狂癥治療。

1.3.2抗精神病藥物

有研究認為，抑郁癥患者存在中腦邊緣系統多巴胺功能失調和受體功能低下，這為臨床上聯用抗精神病藥物提供了理論基礎。典型抗精神藥物包括氯丙嗪、氟奮乃靜和氟哌啶醇等，主要通過阻斷多巴胺D2-受體發揮作用；非典型抗精神藥物有氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平、齊拉西酮和阿立哌唑等，主要通過拮抗5-HT2A受體發揮作用。臨床上常聯用抗精神病藥物和抗抑郁藥物治療伴有精神病癥狀的抑郁癥；非典型抗精神病藥物也可用于治療抵抗的重癥抑郁和雙相情感障礙[12]。但此時需注意典型抗精神病藥物的諸多不良反應、尤需警惕惡性綜合征的發生。

2抗抑郁藥物的選擇

目前國內還未發布抑郁癥的治療指南，有關一線抗抑郁藥物的選擇主要還是依據已有的循證醫學證據和臨床實踐經驗。一般來說，對兒童或青少年患者應首選氟西汀；對65歲以下的成年患者可選擇SSRI、NRI或SNRI；對65歲以上老年患者推薦選擇SSRI。此外，雙相抑郁癥患者應聯用抗抑郁藥和情緒穩定劑治療；伴精神病癥狀患者應聯用抗抑郁藥和非典型抗精神病藥治療；對伴強迫觀念患者應選用SSRI；對伴驚恐發作患者應選用SSRI。

3結語

近20多年來，新型抑郁癥治療藥物不斷涌現，為臨床醫生治療抑郁癥提供了有利的武器。然而，對于種類繁多的抗抑郁藥物，現并沒有充分證據表明它們在治療方面存在明顯的療效差異。目前評價抗抑郁藥物的價值主要還是根據不良反應和性價比。由于缺乏具體可操作的指南，臨床醫生主要選擇不良反應相對較少和價格相對便宜的藥物對患者進行治療。另外，抑郁癥與其它疾病一樣，存在明顯的個體治療差異，其原因復雜多樣，年齡、抑郁癥類型和基因組的差異可能是重要因素。因此，繼續尋找療效更好的藥物和進行個體化治療仍將是今后抑郁癥藥物治療的主要發展方向。

參考文獻

[1]張維熙，沈漁邨，李淑然，等. 中國7個地區精神疾病流行病學調查［J］．中華精神科雜志，1998，31(2)：69-71.

[2]March JS，Silva S，Petrycki S，et al. The Treatment for Adolescents with Depression Study (TADS)：Long-term effectiveness and safety outcomes［J］．Arch Gen Psychiatry，2007，64(10)：1132-1143.

[3]von Knorring AL，Olsson GI，Thomsen PH，et al. A randomized，double-blind，placebo-controlled study of citalopram in adolescents with major depressive disorder［J］．J Clin Psychopharmacol，2006，26(3)：311-315.

[4]Schirman S，Kronenberg S，Apter A，et al. Effectiveness and tolerability of citalopram for the treatment of depression and anxiety disorders in children and adolescents：An open-label study［J］．J Neural Transm，2010，117(1)：139-145.

[5]Massana J. Reboxetine versus fluoxetine：An overview of efficacy and tolerability［J］．J Clin Psychiatry，1998，59(Suppl 14)：8-10.

[6]Fang Y，Yuan C，Xu Y，et al. Comparisons of the efficacy and tolerability of extended-release venlafaxine， mirtazapine，and paroxetine in treatment-resistant depression：A double-blind，randomized pilot study in a Chinese population［J］．J Clin Psychopharmacol，2010，30(4)：357-364.

[7]Mallinckrodt CH，Prakash A，Houston JP，et al. Differential antidepressant symptom efficacy：Placebo-controlled comparisons of duloxetine and SSRIs (fluoxetine， paroxetine，escitalopram)［J］．Neuropsychobiology，2007，56(2-3)：73-85.

[8]Papakostas GI，Nelson JC，Kasper S，et al. A meta-analysis of clinical trials comparing reboxetine，a norepinephrine reuptake inhibitor，with selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of major depressive disorder［J］．Eur Neuropsychopharmacol，2008，18(2)：122-127.

[9]Sunderland T，Cohen RM，Molchan S，et al. High-dose selegiline in treatment-resistant older depressive patients［J］．Arch Gen Psychiatry，1994，51(8)： 607-615.

[10]Amsterdam JD，Bodkin JA. Selegiline transdermal system in the prevention of relapse of major depressive disorder：A 52-week，double-blind，placebo-substitution，parallel-group clinical trial［J］．J Clin Psychopharmacol，2006，26(6)：579-586.

[11]Bauer M，Dopfmer S. Lithium augmentation in treatment-resistant depression：Meta-analysis of placebo-controlled studies［J］．J Clin Psychopharmacol，1999，19(5)：427-434.

[12]Kennedy SH，Lam RW. Enhancing outcomes in the management of treatment resistant depression：A focus on atypical antipsychotics［J］．Bipolar Disord，2003，5(Suppl 2)：36-47.

（收稿日期：2011-02-01）