治療骨科術后深靜脈血栓的藥物經濟學設計要點

摘 要 目的：以骨科術后深靜脈血栓的藥物治療為例，探討藥物經濟學研究設計的方法學要點。方法：對骨科術后深靜脈血栓藥物治療的經濟學評價文獻進行方法學綜述，并歸納出藥物經濟學設計的方法學要點進行討論。結果與結論：骨科溶栓藥物的經濟學評價設計時需考慮對照選擇、研究時限、試驗場所、成本測量、結果定義和數據來源等方法要點，在進行其它藥物經濟學研究前還需要結合具體研究目的和條件對這些要點進行嚴謹地設計。

關鍵詞藥物經濟學 研究設計 方法學要點

中圖分類號：R956；R973.2 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2011)06-0285-04

深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis， DVT)是指血液在深靜脈腔內不正常凝結，從而阻塞靜脈腔，導致靜脈回流障礙，常繼發于外傷、手術和腫瘤等疾病，其中骨科大手術是深靜脈血栓形成的極高危因素。骨科術后深靜脈血栓若不及時治療可能導致致死性肺栓塞和血栓形成后綜合征等嚴重臨床后果，造成患者勞動力喪失、生活質量下降和疾病負擔增加。筆者以骨科術后深靜脈血栓的治療為例，通過對骨科術后深靜脈血栓藥物治療的經濟學評價文獻進行方法學綜述，從而歸納出藥物經濟學評價設計階段需要考慮的方法學要點，同時也為其它藥物經濟學研究提供借鑒。

1材料與方法

1.1文獻來源

通過Cochrane Library、PubMed、Embase三大醫藥數據庫檢索骨科大手術后防治DVT的藥物經濟學文獻。為了研究最新進展，將時限設定為最近10年（2000-2010年）。排除單獨的成本研究、臨床試驗報告和綜述以及經濟學評價方法描述不完整的文獻。

1.2研究內容

本文主要以骨科術后深靜脈血栓的藥物治療為例，對藥物經濟學研究設計的方法學要點進行討論。Avorn等[1] 指出，在靜脈血栓預防藥物的經濟學研究文獻中，方法學上的設計會對結果產生很大的影響。以藥物防治骨科術后深靜脈血栓為例，許多要點如經濟學分析的研究角度（全社會角度還是醫保支付方）、試驗數據的限制（如研究時限的長短）、結果的定義（治療失敗的臨床后果以及不良反應）和成本的測量方法等都會影響經濟學評價結果。因此，在描述藥物的臨床和經濟性的評價研究中，一些方法學要點需要納入考慮，見表1。

2結果

本研究共納入了20篇藥物經濟學文獻[2～21]。其中有15篇選擇不同藥物進行比較，其余5篇是不同治療方案之間的比較。20篇文獻全部采用了決策分析模型，研究時限分為短期（90 d）和長期（5年）。研究結果均出自西歐和北美國家，且主要采用社會/國家衛生服務角度（6篇）和醫保支付方的角度（14篇）。按照上文所述的各方法學要點，作具體論述如下。

2.1對照方案的選擇

在藥物經濟學研究中，對照方案的選擇十分關鍵，對照藥物不同，結果可能出現差異。對照方案的選擇包括標準方案（最有效的藥物或方法）、常規方案（最常用的藥物或方法）、最小成本方案、安慰劑和空白對照等形式。臨床試驗是為了驗證試驗藥物的有效性和安全性，因此，與安慰劑比較是其最理想的對照選擇。然而，藥物經濟學評價則不同，它是基于適應證相同的不同藥物或者不同治療方案之間的比較，因此，選擇常規方案和標準治療更具有經濟性的意義。例如，在深靜脈血栓的抗凝治療方案中，依諾肝素是臨床醫療實踐中應用廣泛的一種低分子肝素，在與華法林、肝素比較的眾多文獻分析中都顯示具有經濟性，是美國胸內科醫師學會推薦的標準治療方案。因此，在設計治療深靜脈血栓的新的藥物經濟學方案時最好采用依諾肝素這一標準治療藥物為對照方案。在本研究納入的15篇比較不同藥物經濟性的文獻中，有13篇都采用了依諾肝素為對照方案。

藥物經濟學研究也可以使用安慰劑對照或者空白對照，此時試驗藥物或方案往往是作為現有治療的一種補充治療手段，或者所針對的疾病仍無有效的治療干預措施。例如，在深靜脈血栓的抗凝治療方案中，在常規治療期后選擇繼續延長一段時期服用抗凝藥物，這種治療方案屬于新的治療方案的嘗試，不是完全替代現有的方案。因此，在這段延長期內可以采取空白對照。

2.2研究時限

一項臨床研究的研究時限往往可以設定為患者的住院期間、臨床事件的發作期或是患者的整個生命周期，它取決于研究疾病的種類、治療目標和預期產出。臨床試驗數據所描述的時間范圍常常比患者、醫師和衛生經濟學家所關注的時間范圍要短一些。在治療深靜脈血栓的研究中，由于人為地規定了較短的研究時限，只能收集在給定住院治療期間所發生的臨床數據，要想獲得試驗后數月或數年的可能受益和風險，就要通過決策分析模型外推獲得。當用模型法評價治療期后某一嚴重疾病狀態（如肺栓塞、血栓后綜合征）在長期的發作和影響時，除了列出長期治療的模擬時限，還要列出短期的原始數據和研究時限。

2.3試驗場所

試驗場所的差異對試驗結果的外推有很大影響。外推包括兩種情形：1）將藥物在一國的試驗數據應用到另一國的研究中。由于國與國之間可能存在很大差異，如不同的人群種族、醫療環境和健康水平等，這些因素都可能使藥物的治療效果發生變化。因此，在本國的研究中引用藥物在他國的臨床數據時需要謹慎。2）將理想環境下的數據推廣到實際醫療環境中。 與實際醫療環境相比，在理想環境下患者會得到更高水平的監測和護理，能更好地發現和控制不良事件的發生。因此，理想條件下的“療效”應謹慎地推廣為實際環境中的“效果”。比如，Capri 等[2]在比較依諾肝素和磺達肝素的經濟性時，藥物的安全、有效性數據來自美國和北歐的文獻數據，這時就需假定意大利的環境背景與文獻發表國家相同，該藥物在意大利具有相同的安全性、有效性，再將文獻數據應用到意大利的醫療環境中進行研究。

2.4結果定義

在預防血栓的抗凝藥物研究中可能存在多種結果：出血這一不良反應可能是輕微的也可能致命；藥物預防失敗可能導致嚴重的肺栓塞也可能只是無癥狀的遠端靜脈血栓。這些嚴重程度不同的臨床結果會對患者產生不同的臨床和經濟影響。因此，在藥物經濟學研究中一定要考慮觀察的臨床結果是如何確定和選擇的。以預防失敗導致的臨床后果為例，無癥狀的遠端靜脈血栓的發生對患者產生的臨床影響和成本花費都遠遠不如肺栓塞對患者的影響，雖然前者也是一個相關的臨床結果，但是其重要程度比后者小得多，因此，后者更應被指定為觀察的臨床結果。

臨床結果的指標選擇與研究時限也有關系。從給藥至90 d可定義為短期時限，這個時期應主要關注的臨床結果是有癥狀的深靜脈血栓形成、肺栓塞和大出血；從91 d至5年可定義為長期時限，這個時期主要關注的臨床結果是靜脈血栓復發率和血栓形成后綜合征。除了定義與疾病相關的臨床結果，研究中還應定義或測量與患者健康相關的效用結果，如獲得生命年（LYG）和生命質量調整年（QALY）。

2.5成本測量

藥物經濟學研究中的成本測量范圍很廣，包括直接成本、間接成本和隱性成本，理論上一切與治療相關的資源消耗都應計算。而在具體的研究中，成本測量范圍可以適當調整，如在骨科抗凝藥物研究中，由于研究對象多為老年患者，已經退休或無工作的情況占大多數，不存在勞動力的損失，因此患者的間接成本不考慮在內，只測量直接醫療成本。以治療深靜脈血栓為例，成本測量范圍包括預防成本、診斷和治療深靜脈血栓、診斷和治療肺栓塞、疑似靜脈血栓的診斷成本、確診靜脈血栓的治療成本、不良反應成本和長期并發癥成本等。

成本測量的方法就是將各成本項目的花費總和起來，可以用公式“總成本=單位成本（資源單位價格）×資源使用量”來計算。單位成本可以采用兩種形式體現，一種是平均單位價格，如次均檢查費用、日均住院費用和次均門診費用等；一種是明細單位價格，即逐項計算各項具體醫療資源和勞務的費用。藥品費用、檢查費用、住院費用的單位成本可以從本國醫療衛生服務價格表或醫院調研數據中獲得，而管理費用（護理、給藥和出診）往往是用專家調查法或從文獻中提取獲得。

2.6數據來源

文中所納入的20篇文獻全部采用了決策分析模型。當大量基礎數據不易得到、研究時限很長且研究預算受約束時，模型法便十分有用。利用決策分析模型進行經濟學評價要利用所有相關的數據，不僅有效果數據，還應包括資源利用數據、單位成本數據、健康相關生命質量和偏好數據等。很少出現所有數據都來自一個單一來源的情形，一般都必須從多個不同的來源獲得所需要的數據。在骨科術后抗凝藥物經濟學評價的決策分析模型中，效果數據就是各種臨床結果的發生率（如早期DVT、PE的發生率，大出血的發生率，以及后期VTE復發率和PTS發生率），這些效果數據主要來源于隨機臨床試驗、觀察性研究、文獻系統評價和流行病學調查；健康效用數據主要來自文獻；資源利用和單位成本數據主要來自本國醫療衛生服務標準、本國醫院調研數據或診斷調查組（DRG）以及醫保數據庫。當這些來源均無法獲得數據時則可采用專家問卷調查和參考其它經濟學文獻。

3結語

除了文中所論述的各方法學要點以外，確定合適的樣本量也是藥物經濟學研究設計的一個重要方面。因為樣本量的大小可以決定不同試驗方法的成本是否具有顯著差異以及臨床更優方案的成本效果比是否更顯著地低于預定參考值。本研究中文獻均采用模型法，樣本量直接假定為1 000人的隊列，避開了樣本量的計算。而在以臨床試驗為基礎的藥物經濟學研究中，樣本量需要通過經濟學樣本估算公式獲得。而當估算公式中的各個參數難以獲得時，每組患者樣本量應不得低于按臨床試驗或隊列研究樣本量估計公式計算的樣本量。

目前，國內針對骨科術后DVT治療的藥物經濟學文獻極少，但隨著抗血栓藥物在我國的廣泛應用，新型抗血栓藥物如利伐沙班、達比加群酯等在我國的應用，治療骨科術后DVT的藥物經濟學研究也會越來越多，故在設計新的藥物經濟學研究時，需要像國外的藥物經濟學研究那樣，考慮對照選擇、研究時限、試驗場所、成本測量、結果定義和數據來源等方法要點，并結合具體研究目的和條件對這些要點進行嚴謹的設計。

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（收稿日期：2011-04-06）