抗肥胖藥物發展現狀及研究進展

摘 要 肥胖已成為全球性的重要公共衛生問題之一。不過，盡管肥胖流行且會帶來一系列的健康相關疾病風險，但現可供患者選擇的抗肥胖藥物卻僅主要有鹽酸芬特明、鹽酸安非拉酮和奧利司他這3個，遠遠不能滿足臨床的需要。為此，制藥公司正在積極致力研究與開發新的抗肥胖藥物，以期能夠更安全、更有效地治療肥胖并減少肥胖相關疾病風險。其中，勞卡色林和鹽酸納曲酮-鹽酸安非他酮復合片劑已在美國提出新藥上市申請，很可能在2011年內獲得美國FDA的批準，進而在為肥胖患者提供新的治療選擇的同時，進一步推動抗肥胖藥物的研究與開發。

關鍵詞抗肥胖藥物 鹽酸納曲酮-鹽酸安非他酮復合片劑 勞卡色林 鹽酸芬特明-托吡酯復合片劑 奧利司他

中圖分類號：R971.1 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2011)06-0304-04

主要由于生活方式和飲食結構的改變，超重和肥胖者的比例持續上升。肥胖會帶來一系列的健康隱患、特別是導致發生心血管和代謝性疾病[1]，故已成為全球重要公共衛生問題之一。不過，相對于超重和肥胖的流行，現可供選擇的抗肥胖藥物不僅數量少，且還存在療效有限（通常在開始治療后的前6個月內減重作用明顯并會在此后達到一個最大減重值）、長期安全性數據缺乏和停藥后體重易反彈等缺陷。因此，臨床迫切需要有新的更有效、更安全的抗肥胖藥物。

1現有抗肥胖藥物

自鹽酸列莫那班（rimonabant hydrochloride/Acomplia）因精神神經系統副反應和鹽酸西布曲明（sibutramine hydrochloride/Meridia）因心血管疾病風險分別于2008年10月和2010年10月退出市場后，目前在全球范圍內正式獲準臨床應用的抗肥胖藥物僅主要余下兩個去甲腎上腺素能藥物鹽酸芬特明（phentermine hydrochloride）和鹽酸安非拉酮（diethylpropion hydrochloride）及一個脂酶抑制劑奧利司他（orlistat/Xenical， Alli）這3個藥物。

1.1鹽酸芬特明

鹽酸芬特明于上世紀70年代初上市，在美國被批準用于短期（≤12周）治療肥胖癥，為美國目前處方量最高的一個抗肥胖藥物。鹽酸芬特明屬去甲腎上腺素能再攝取抑制劑，能刺激交感神經系統釋放去甲腎上腺素（涉及調控食欲的神經遞質之一），由此產生抑制食欲和誘導飽腹感效應[2]。鹽酸芬特明的藥理作用可持續約12 h，故應每日早上服用。當在控制飲食和加強運動的基礎上用藥時，鹽酸芬特明能較安慰劑最多平均減重3.6 kg[3]。

鹽酸芬特明的常見副反應包括應激性、神經過敏、不寧靜、口干、失眠、便秘和頭痛。鹽酸芬特明也與高血壓、心動過速和心悸有關，故不可用于有心血管疾病或顯著高血壓的肥胖人群，同時須注意監測血壓。

1.2鹽酸安非拉酮

鹽酸安非拉酮也屬去甲腎上腺素能藥物，作用機制與鹽酸芬特明相似，是經促使釋放去甲腎上腺素和多巴胺并抑制這兩神經遞質的再攝取而產生抑制食欲和誘導飽腹感效應的[2]。鹽酸安非拉酮一般以緩釋制劑銷售，在美國亦僅被批準用于短期治療肥胖癥。

一項近期完成的臨床研究顯示，肥胖患者經分別服用鹽酸安非拉酮或安慰劑治療6個月，結果兩組患者對基線的平均減重幅度分別為9.8%和3.2%（P＜0.000 1）；繼續治療至1年，鹽酸安非拉酮組患者對基線的平均減重幅度為10.6%[4]。鹽酸安非拉酮的最常見副反應是口干和失眠。

1.3奧利司他

奧利司他于1998年首次上市，是迄今在全球范圍內獲得批準的唯一一個胃腸道和胰腺脂酶抑制劑，也是迄今在美國被批準可以長期（＞6個月）治療肥胖癥的唯一一個抗肥胖藥物。奧利司他能在胃腸道中與胃和胰脂酶結合，由此阻止這些酶將膳食脂肪水解成可吸收的游離脂肪酸，而未水解的脂肪則會與膽固醇和脂溶性維生素一起隨糞排泄。當與膳食同服時，奧利司他能夠阻止約30%的膳食脂肪的吸收[2]。

一項對11項奧利司他隨機、對照臨床試驗的薈萃分析顯示，服用奧利司他治療的超重和肥胖患者能較服用安慰劑者多減重2.9 kg（對基線的減重幅度為2.9%）[5]。此外，與安慰劑相比，服用奧利司他治療也能降低肥胖的糖尿病患者的腰圍、體質指數、血壓以及空腹血糖和糖化血紅蛋白A1C水平，降低超重和肥胖患者的血中總膽固醇及低密度和高密度脂蛋白膽固醇的濃度。

奧利司他的副反應較為常見，影響到15%～30%的患者且被某些患者認為是令人厭惡和不能接受的，具體癥狀包括皮脂溢、腸胃脹氣、便急、便失禁和油樣便等。奧利司他亦會干擾脂溶性維生素A、維生素D、維生素E和維生素K的吸收，故奧利司他治療患者應通過服用多種維生素復合制劑補充這些維生素（在服用奧利司他前或后至少2 h服用）。奧利司他還可能與肝損害有關，患者在治療過程中一旦出現相關體征和癥狀即須及時中止用藥。

2已提請批準的抗肥胖藥物

目前已有3個新抗肥胖藥物在美國和歐盟提出了新藥上市申請，它們分別是Arena制藥公司開發的勞卡色林（lorcaserin）、Vivus有限公司開發的鹽酸芬特明-托吡酯復合片劑（phentermine hydrochloride- topiramate/Qnexa）和Orexigen治療學有限公司開發的鹽酸納曲酮-鹽酸安非他酮復合片劑（naltrexone-bupropion hydrochloride/Contrave）。其中，勞卡色林和鹽酸納曲酮-鹽酸安非他酮復合片劑估計都可能在2011年內獲得美國FDA的批準。

2.1勞卡色林

勞卡色林屬5-羥色胺-2C（5-HT2C）受體激動劑，能經特異性地刺激中樞5-HT2C受體而產生抑制食欲和誘導飽腹感效應[6]。勞卡色林對調控脂肪和熱量攝取的5-HT2C受體的作用具有高度選擇性，但對由5-HT2A和5-HT2B受體（位于心瓣膜中）介導的信號傳導過程的影響卻極微，故可望在心血管方面更趨安全。

一項代號為BLOOM研究的大型Ⅲ期、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗顯示，3 182例超重和肥胖患者經分別接受勞卡色林每日2次、每次口服10 mg或安慰劑治療52周，結果兩組患者的體重分別較基線平均降低5.8和2.2 kg；自基線減重≥5%的患者比例分別是47.5%和20.3%，自基線減重≥10%的患者比例分別是22.6%和7.7%（P均＜0.000 1）[7]。使用勞卡色林繼續治療1年有助于維持已減重了的體重，但未見可獲額外的減重效果。勞卡色林治療也能改善肥胖癥相關腰圍、體質指數、胰島素敏感性以及空腹血糖、糖化血紅蛋白A1C和血中總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯水平，且對C-反應蛋白、纖維蛋白原、血壓、心率和心瓣膜沒有不利影響。

勞卡色林在此試驗中的耐受性很好，最常報告副反應的嚴重程度通常均在輕至中度范圍內，具體癥狀包括頭痛（發生率18.0%，安慰劑組是11.0%）、上呼吸道感染（分別為14.8%和11.9%）、鼻咽炎（16.4%和12.0%）、頭暈（8.2%和3.8%）和惡心（7.5%和5.4%）。

勞卡色林于2009年12月向美國FDA提出了新藥上市申請，并在2010年9月獲得了美國FDA內分泌和代謝藥物咨詢委員會的批準推薦。不過，美國FDA沒有采納該咨詢委員會的意見，而是針對勞卡色林似會提高大鼠乳腺癌的發生率（在人中未必）在2010年10月發文提出了要求提供相關臨床前研究詳情以及提供另一代號為BLOSSOM研究的勞卡色林Ⅲ期臨床試驗的最后分析數據，以供進一步分析和判斷勞卡色林的安全性和有效性。樂觀估計，勞卡色林最快可于2011年下半年獲得美國FDA的批準。

2.2鹽酸芬特明-托吡酯復合片劑

鹽酸芬特明-托吡酯復合片劑由極低劑量的即釋鹽酸芬特明和低劑量控釋托吡酯組成，其中托吡酯雖為常用于預防偏頭痛發作的一個抗癲癇藥物，但因具有γ-氨基丁酸受體激動活性（會提高飽腹感），加之臨床試驗已證實其可以劑量依賴性方式減少饑餓感和促使體重下降，故也常被“脫標簽”地用于減重目的[2]。不過，由于存在外周和中樞神經系統副反應如感覺異常、記憶損害和味覺障礙等，托吡酯單用減重的耐受性較差。而在托吡酯中加用鹽酸芬特明，利用兩藥在誘導飽腹感方面具有不同、但互補的作用機制，就能在維持托吡酯減重效果的同時降低其用藥劑量，提高安全性和耐受性（所合用鹽酸芬特明的劑量極低也是此目的）。

對三項代號分別為EQUATE、EQUIP和CONQUER研究的Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗的合并分析顯示，在28周后，1 581例服用鹽酸芬特明/托吡酯15/92 mg、591例服用鹽酸芬特明/托吡酯7.5/46 mg和234例服用鹽酸芬特明/托吡酯3.75/23 mg治療的超重和肥胖患者的體重分別自基線平均下降9.9%、8.0%和5.1%，而1 579例服用安慰劑者的平均減重幅度僅1.9%（P均＜0.000 1）；在56周后，1 479例服用鹽酸芬特明/托吡酯15/92 mg、488例服用鹽酸芬特明/托吡酯7.5/46 mg和234例服用鹽酸芬特明/托吡酯3.75/23 mg治療的超重和肥胖患者的體重分別自基線平均下降10.4%、8.2%和4.7%，而477例服用安慰劑者的平均減重幅度是1.5%（P均＜0.000 1）[8]。

合并分析結果還證實，鹽酸芬特明-托吡酯復合片劑中、高劑量治療能較安慰劑顯著降低超重和肥胖患者的平均血壓：鹽酸芬特明/托吡酯15/92 mg、鹽酸芬特明/托吡酯7.5/46 mg和安慰劑三組患者的平均收縮壓/舒張壓分別降低6.5/2.8、6.8/3.1和3.1/1.3 mm Hg。鹽酸芬特明-托吡酯復合片劑在臨床試驗中的副反應表現與預期的一致，主要癥狀是味覺改變、便秘、頭暈、口干和頭痛。

鹽酸芬特明-托吡酯復合片劑已向美國FDA提出了新藥上市申請，但美國FDA出于對其潛在副反應如認知障礙、代謝性酸中毒、心率提高以及生殖毒性（致畸性）的擔憂，于2010年10月正式發文拒絕批準該藥上市。鹽酸芬特明-托吡酯復合片劑還需提供進一步的安全性、特別是長期安全性數據后才可再次向美國FDA提出新藥上市申請。鹽酸芬特明-托吡酯復合片劑亦于2010年12月在歐盟提出了新藥上市申請。

2.3鹽酸納曲酮-鹽酸安非他酮復合片劑

鹽酸納曲酮-鹽酸安非他酮復合片劑由緩釋鹽酸納曲酮和常釋鹽酸安非他酮組成，其中鹽酸納曲酮為抗嗜欲藥物，現廣泛用于治療酒精中毒和其它成癮性疾病；而鹽酸安非他酮是一個抗抑郁藥物，臨床上主要用于治療抑郁癥和幫助戒煙。鹽酸安非他酮也會經作用于腦中特定受體提高多巴胺水平，由此產生減少進食嗜欲效應，故亦常被“脫標簽”地用于減重[2]。鹽酸納曲酮和鹽酸安非他酮都能作用于腦獎賞系統和下丘腦饑餓中心，在減少進食嗜欲方面具有互補和協同效應[9]。

一項代號為COR-1研究的Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗顯示，1 742例超重和肥胖患者經分別服用鹽酸納曲酮/鹽酸安非他酮32/360 mg、鹽酸納曲酮/鹽酸安非他酮16/360 mg或安慰劑治療56周，結果三組患者的體重分別自基線平均下降6.1%、5.0%和1.3%（P均＜0.000 1），減重幅度≥5%的患者比例分別為48%、39%和16%（P均＜0.000 1）[10]。鹽酸納曲酮-鹽酸安非他酮復合片劑治療也能改善超重和肥胖患者的心血管風險因子如腰圍以及血中高密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平，但對血壓沒有影響。鹽酸納曲酮-鹽酸安非他酮復合片劑的耐受性很好，臨床試驗中的最常報告副反應是惡心，發生率近30%（安慰劑組為5%）；其余常見副反應包括頭痛、便秘、頭暈、嘔吐和口干。

鹽酸納曲酮-鹽酸安非他酮復合片劑已于2010年3月向美國FDA提出新藥上市申請，并于2010年12月獲得了美國FDA內分泌和代謝藥物咨詢委員會的批準推薦。若鹽酸納曲酮-鹽酸安非他酮復合片劑能在2011年上半年獲得美國FDA的批準，則其就將成為美國近10余年來批準上市的第一個抗肥胖藥物。有關分析家預測，如鹽酸納曲酮-鹽酸安非他酮復合片劑能夠順利上市，則其到2018年的年銷售額將有望達到12億美元。

3后期開發中的抗肥胖藥物

肥胖癥是一種慢性、復發性、多成因疾病，需長期治療以減少肥胖相關疾病風險。正因為需要長期治療，所以抗肥胖藥物的有效性和安全性非常重要。尤其是長期安全性，無論在抗肥胖藥物的研究與開發、還是在獲得批準后的臨床應用過程中都起著最后決定性的作用。只要一個抗肥胖藥物被證實風險超出益處，即使其已獲準銷售，也難逃退出市場的厄運。不過，盡管抗肥胖藥物的安全性要求極高，但考慮到超重和肥胖流行以及抗肥胖藥物市場巨大、而現有抗肥胖藥物又遠遠不能滿足臨床需求等因素，不少制藥公司仍在繼續積極致力研究與開發新的抗肥胖藥物（表1）。從已有臨床數據看，未來3年內很可能會有2～3個新抗肥胖藥物獲準上市，由此進一步推動抗肥胖藥物的研究與開發。

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（收稿日期：2011-01-10）