頭孢菌素類抗菌藥物的開發歷程與研究近況

摘 要 頭孢菌素類抗菌藥物因具有抗菌作用強、臨床療效高、耐青霉素酶、毒性低、過敏反應較青霉素少等優點，經過半個多世紀的發展，已有近70個品種廣泛應用于臨床。目前通常將頭孢菌素類藥物分為四代，每代藥物都有其各自特點和不同的臨床適應證。不過，隨著頭孢菌素類藥物的廣泛應用，細菌耐藥問題也如影隨形。因此，通過對頭孢菌素類藥物的母核7-氨基頭孢烷酸的改造，尋找對耐藥菌有效、作用更強的新型頭孢菌素類藥物成為醫藥工作者近年來關注的熱點。ceftbiprole medocaril和ceftaroline fosamil是最近開發的兩個注射用頭孢菌素類藥物新品種，體內、外研究表明，兩藥對G+、G-菌及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌均具有較好的活性，部分國家已開始上市銷售。

關鍵詞頭孢菌素類藥物 抗菌藥物

中圖分類號：R978.11 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2011)05-0218-04

Development history and current research status of cephalosporins

MENG Xian-min1*，DONG Ping1，JIANG Min1，ZHANG Yong-xin2**

(1. Shanghai Public Health Clinical Center Affiliated to Fudan University，Shanghai，201508；2. Huashan Hospital Affiliated to Fudan University，Shanghai，200040)

ABSTRACTDue to their advantages such as strong antibacterial activities，good clinical efficacy，activities against penicillinase production bacteria，low toxicities，and fewer allergic reaction compared with penicillin，there are nearly seventy cephalosporins widely used in clinical works during the past half century. Cephalosporins are usually divided into four generations and each generation has its own characteristics and different clinical indications. Bacteria resistance always accompanyies with the continual development of cephalosporin. Therefore，development of new cephalosporins through modifying the cephalosporin nucleus 7-ACA becomes the research focus of medical researchers in recent years. Ceftbiprole medocaril and ceftaroline fosamil are two new parenteral cephalosporins with good activities against gram positive bacteria including MRSA，and gram negative bacteria. Now phase 3 clinical trials of the two cephalosporins have completed，these new cephalosporins will provide us with new options for the treatment of infectious diseases caused by MRSA and mixed bacteria.

KEY WORDScephalosporins；antibacterials

頭孢菌素類藥物（cephalosporins）是一大類半合成β-內酰胺類廣譜抗菌藥物的總稱。在2010年美國微生物學會舉辦的“第50屆美國多學科抗微生物藥物與化療會議（ICAAC）”上發表的ICAAC 50年（1961-2010）回顧錄中，將頭孢烯類、氧頭孢烯類、碳頭孢烯類和7α-甲氧頭孢烯類等藥物也歸為頭孢菌素類藥物。這類藥物的母核為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），側鏈取代基則與其抗菌譜、抗菌活性、對β-內酰胺酶的穩定性以及某些藥動學特點有關。頭孢菌素類藥物通過抑制D-丙氨酰-D-丙氨酸轉肽酶而干擾細菌細胞壁的合成，具有抗菌作用強、耐青霉素酶、臨床療效高、毒性低、過敏反應較青霉素少等優點。自20世紀60年代頭孢噻吩上市以來，經過半個世紀的發展，已有近70個頭孢菌素類藥物廣泛應用于臨床，品種數量居各類抗菌藥物首位，在抗感染治療藥物中占有重要地位。本文就頭孢菌素類藥物的開發歷程和研究近況作一綜述，供醫藥工作者參考。

1發展歷程

1948年，意大利的Brotzu從撒丁島海岸陰溝出口處分離到一株頂孢子霉（Cephalosporium acremonium）；1956年，Newton和Abraham從頂孢子霉的培養液中分離出頭孢菌素C。頭孢菌素C雖然抗菌作用不強，但毒性遠低于青霉素，對酸及青霉素酶穩定。1961年確定了頭孢菌素C的結構，其母核為7-ACA。隨著生產工藝的優化，1962年禮來公司已經能夠生產工業用量的7-ACA，而7-ACA作為合成頭孢菌素類藥物的起始原料，它的量產被看作是頭孢菌素類藥物時代到來的標志。根據開發年代、對β-內酰胺酶的穩定性及對G-菌抗菌作用的不同，通常將頭孢菌素類藥物分為四代[1]。

1.1第一代頭孢菌素類藥物

第一代頭孢菌素類藥物主要于20世紀60-70年代開發上市，包括頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢唑啉和頭孢氨芐等。最先應用于臨床的頭孢菌素類藥物是頭孢噻吩和頭孢噻啶，分別于1962和1965年在英國和美國上市，但頭孢噻啶因有明顯的腎毒性而在20世紀80年代逐漸退市。此后，頭孢氨芐和頭孢唑啉相繼問世。第一代頭孢菌素類藥物多為半廣譜抗菌藥物，對金黃色葡萄球菌產生的青霉素酶穩定，并可與青霉素結合蛋白（PBPs）共價結合使其滅活，但對腸道細菌產生的多數β-內酰胺酶不穩定，故對金黃色葡萄球菌的活性優于產β-內酰胺酶的G-菌。第一代頭孢菌素類藥物的早期品種均為注射制劑，1967年禮來公司開發出第一個可口服的頭孢菌素類藥物頭孢氨芐，隨后可口服的頭孢拉定和頭孢羥氨芐等也相繼問世。

第一代頭孢菌素類藥物的主要特點有：1）對G+菌的抗菌活性較第二、三代頭孢菌素類藥物強；2）對大多數G-菌的活性差；3）對各種β-內酰胺酶的穩定性遠較第二、三、四代頭孢菌素類藥物差，能被G-菌產生的β-內酰胺酶和漸趨增多的AmpC頭孢菌素酶破壞；4）對腎臟有一定毒性，某些品種的腎毒性較第二、三、四代頭孢菌素類藥物明顯。目前，第一代頭孢菌素類藥物臨床上主要用于耐青霉素金黃色葡萄球菌等G+菌和某些敏感G-菌感染的治療[2]。

1.2第二代頭孢菌素類藥物

第二代頭孢菌素類藥物多為20世紀70年代開發的產品，主要包括頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢尼西和頭霉素類藥物頭孢西丁等。其中頭孢替安由日本研發，1981年上市。第二代頭孢菌素類藥物的抗菌譜廣，因含有7-甲氧基取代基，對G-菌的作用增強，對β-內酰胺酶的穩定性增強。口服品種中，頭孢克洛和頭孢丙烯的生物利用度高，臨床應用較廣。雖然在特定的情況下頭孢西丁是AmpC頭孢菌素酶的強誘導劑，但該作用在停藥后是可逆的。

第二代頭孢菌素類藥物的主要特點有：1）對G+菌活性與第一代頭孢菌素類藥物相當；2）對多數G-菌活性明顯增強，其中頭霉素類藥物對各種厭氧菌有高度活性，但對銅綠假單胞菌無效；3）對β-內酰胺酶比較穩定，對青霉素酶穩定；4）腎毒性較小。第二代頭孢菌素類藥物臨床上主要用于治療由大腸桿菌、克雷伯菌、腸桿菌和吲哚陽性變形桿菌等敏感菌所致的腸炎、膽道感染、菌血癥、尿路感染和其它組織（器官）的非銅綠假單胞菌性感染。頭孢西丁、頭孢替坦等頭霉素類藥物對A類和C類β-內酰胺酶、包括日趨增多的超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）均很穩定，故可用于產β-內酰胺酶致病菌、產ESBLs的G-菌所致感染以及需氧菌和厭氧菌的混合感染治療[2]。

1.3第三代頭孢菌素類藥物

第三代頭孢菌素類藥物為20世紀70年代中后期至80年代初開發的產品，包括頭孢磺啶、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢他啶和頭孢曲松等。20世紀70年代末，首先上市的兩種第三代頭孢菌素類藥物是頭孢磺啶和頭孢哌酮，兩藥對銅綠假單胞菌都具有顯著的抗菌活性。第三代頭孢菌素類藥物中的部分品種如頭孢曲松、頭孢他啶和頭孢噻肟等可進入腦脊液，故可用于肺炎球菌、腦膜炎球菌和某些敏感G-菌等引起的腦膜炎。然而，廣泛存在的TEM-1和TEM-2 β-內酰胺酶能夠水解部分第三代頭孢菌素類藥物，對它們的臨床應用有一定影響。20世紀80年代早期到中期上市的口服第三代頭孢菌素類藥物對TEM β-內酰胺酶的穩定性有所提高，這些藥物經常以酯化物的形式出現，在保持對微生物良好活性的同時，口服生物利用度更高，常用的有頭孢妥侖匹酯、頭孢泊肟酯、頭孢布烯和頭孢地尼等[3]。

頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢唑肟以及長效的頭孢曲松不會被常見質粒編碼的TEM-1、TEM-2和SHV-1 β-內酰胺酶水解。這些頭孢菌素類藥物多數在母環的C7位上有氨基噻唑基肟基團，這使它們既具備抵抗A類β-內酰胺酶水解的作用，又可降低對C類頭孢菌素酶水解作用的敏感性。可惜的是，隨著這些藥物在臨床上的推廣使用，ESBLs很快出現，且在少數腸桿菌科細菌中出現了選擇性的AmpC頭孢菌素酶。

第三代頭孢菌素類藥物的主要特點有：1）對G+菌有一定活性、但不及第一、二代頭孢菌素類藥物活性強（個別品種的活性相近），對耐青霉素或中介耐藥的肺炎鏈球菌作用良好；2）對G-菌活性強，抗菌譜比第二代頭孢菌素類藥物更廣，可覆蓋腸桿菌屬和銅綠假單胞菌，部分品種對脆弱類桿菌也有一定的活性；3）血漿t1/2較長，不少品種有一定量進入腦脊液，可用于中樞神經系統細菌感染的治療；4）對β-內酰胺酶、包括青霉素酶和頭孢菌素酶有很高的穩定性；5）對腎臟基本無毒性。第三代頭孢菌素類藥物臨床上主要用于治療病原菌不明的嚴重感染，如嚴重的尿路感染、耐藥G-菌感染、敗血癥、腦膜炎和肺炎等[2]。

1.4第四代頭孢菌素類藥物

隨著時間的推移，頭孢菌素類藥物的抗菌譜不斷擴大。第四代頭孢菌素類藥物為20世紀80年代中后期和90年代初開發的產品，包括頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢唑蘭、頭孢噻利和口服用的頭孢匹美。這些藥物在保持第三代頭孢菌素類藥物優點的同時，對G+菌的活性也與第二代頭孢菌素類藥物相似。第四代頭孢菌素類藥物的抗菌譜較第三代頭孢菌素類藥物寬，對多種G+菌和G-菌均有較強的活性，而且部分品種對一般頭孢菌素類藥物不敏感的糞鏈球菌也有較好的作用；對銅綠假單胞菌的抗菌活性與頭孢他啶相當，尤其是對部分耐第三代頭孢菌素類藥物的G-菌有活性，對β-內酰胺酶的穩定性更高。第四代頭孢菌素類藥物對青霉素結合蛋白有高度親和力，可通過G-菌外膜孔道迅速擴散到細菌周質并維持高濃度，同時對染色體介導的和部分質粒介導的β-內酰胺酶穩定，故對G+菌、G-菌和部分厭氧菌均顯示有良好的抗菌活性，特別是對鏈球菌（包括肺炎鏈球菌）等有很強的活性[2]。

第四代頭孢菌素類藥物的主要特點有：1）對多種β-內酰胺酶高度穩定，對多數耐藥菌株的活性普遍超過第三代頭孢菌素類藥物；2）抗菌譜廣，對G-菌和G+菌的作用均優于第三代頭孢菌素類藥物。第四代頭孢菌素類藥物臨床上主要用于治療嚴重威脅生命的G-菌感染、包括部分耐第三代頭孢菌素類藥物的G-菌所致感染。但由于第四代頭孢菌素類藥物僅對個別類型的ESBLs穩定，故通常不列為產ESBLs菌株所致感染的常規用藥。

2研究近況

目前，頭孢菌素類藥物的研究與開發大多集中在母核7-ACA的7位氨基和3位側鏈改造上，以期尋找到抗菌譜更廣、作用更強的新化合物。比如，用氨基噻唑肟或氨基噻二唑肟基團替代7-ACA的7位氨基，在3位側鏈引入不同的基團等[1， 3， 4]。Gerd等[5]報道，在7-ACA的3位側鏈上引入亞胺基取代基的頭孢菌素類化合物可在保持對其它細菌敏感的同時，增強抗綠膿桿菌的活性；Tomasz等[6]報道，3位硫直接連有取代五元芳雜環、7位氨基被氯代氨噻肟基替代的頭孢菌素類化合物對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）有一定作用。

由于β-內酰胺類藥物對PBP 2a的親和力弱，多年來人們一直認為，所有β-內酰胺類藥物對臨床分離的MRSA都無效。然而，在ICAAC會議上介紹的不少頭孢菌素類藥物因對PBP 2a具有較高的親和力，在MICS≤4 micro;g/mL就表現出對MRSA的活性。最早獲得的具有抗MRSA活性的頭孢菌素類藥物包括TOC-39、BMS-247243以及美國Microcide公司合成的系列化合物如MC-02306和RWJ-442831等。另外，碳頭孢烯類藥物除顯示出相似的抗MRSA活性外，同時對典型呼吸道病原體也具有活性。ceftbiprole medocaril和ceftaroline fosamil是兩個具有抗MRSA活性的新型頭孢菌素類藥物。體內、外研究表明，這兩個藥物對G+、G-菌及MRSA均具有較好的活性，現已在部分國家上市銷售。目前有不少學者將這兩個藥物描述為第五代頭孢菌素類藥物。

ceftbiprole medocaril是由瑞士Basilea制藥公司開發的新型注射用頭孢菌素類藥物，通過與PBP 2a和PBP 2x結合而起殺菌作用。ceftbiprole medocaril抗菌譜廣，對G+及G-菌均有抗菌作用，對MRSA具殺菌活性，并能耐受多種β-內酰胺酶，極少引起菌株耐藥。體內試驗顯示， ceftbiprole medocaril給藥后在血漿中很快裂解轉化為ceftbiprole。ceftbiprole medocaril在動物感染模型中表現出強效治療作用，Ⅱ期臨床試驗顯示治療復雜性皮膚及皮膚組織感染（cSSSI）安全、有效。Ⅲ期臨床試驗表明，ceftbiprole medocaril治療cSSSI的療效不劣于萬古霉素；治療社區獲得性肺炎的療效不劣于對照組（頭孢曲松加或不加利奈唑胺），兩組的臨床治愈率分別是87%和88%；治療醫院獲得性肺炎的療效不低于頭孢他啶加利奈唑胺，兩組的臨床治愈率分別為77%和76%[7]。ceftbiprole medocaril具有良好的安全性，Ⅲ期臨床試驗中的最常見不良反應為惡心、味覺障礙、嘔吐和頭痛。在治療cSSSI的Ⅲ期臨床試驗中，其不良反應的發生率與萬古霉素相似[8， 9]。ceftobiprole medocaril已于2008年在加拿大和瑞士先后獲得批準，商品名為Zeftera，用于包括MRSA等引起的cSSSI和糖尿病足感染。ceftobiprole medocaril也在等待美國FDA的最終審批結果。

ceftaroline fosamil是由美國Forest Laboratories公司開發的新型注射用頭孢菌素類藥物，也是通過與青霉素結合蛋白PBP 2a的結合而起作用。研究表明，該藥對G+菌、包括常見耐藥菌如MRSA等具有優良的殺菌活性，對G-菌的活性與其它頭孢菌素類藥物相似；體內符合兩室藥代動力學模型，并具有藥動學參數可預測性強等特點[10]。Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗證實，ceftaroline fosamil治療cSSSI和社區獲得性肺炎的療效與金標準藥物療效相當，不良反應發生率較低，安全性與其它已上市頭孢菌素類藥物相似[11， 12]。該藥已于2010年10月獲得美國FDA批準，商品名為Teflaro，用于MRSA等引起的成人社區獲得性肺炎和急性細菌性皮膚及皮膚組織感染。需要指出的是，該藥對ESBLs和AmpC酶不穩定，對一些腸桿菌的青霉素酶也敏感，但這些都可通過與克拉維酸或其它β-內酰胺酶抑制劑聯合使用得以解決[13， 14]。

3開發方向

頭孢菌素類藥物自誕生以來在控制各類細菌感染中起了重要作用，但不合理應用現象也較普遍。頭孢菌素類藥物的不合理應用會主要產生兩大問題：一是病原菌的改變；二是產ESBLs菌的耐藥菌增多。病原菌的改變主要表現為：G-菌感染、特別是腸桿菌科和葡萄糖非發酵菌（銅綠假單胞菌、不動桿菌和產堿桿菌等）感染比例增加；耐藥葡萄球菌（如MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌）增多；真菌感染比例增加。耐藥性問題主要表現在細菌耐藥性加重、尤其是產ESBLs和產氨基糖苷類藥物鈍化酶的菌株增多。由于目前頭孢菌素類藥物開發處于低谷或瓶頸中，故謹慎、合理地應用現有頭孢菌素類藥物以維持其現存療效顯得非常重要。因此，臨床上要嚴格掌握適應證，合理應用頭孢菌素類藥物。

近10年來，頭孢菌素類藥物的發展速度明顯減緩。面對臨床上漸趨常見的細菌耐藥性問題，研究者們正在努力尋找具有新的抗菌特點的頭孢菌素類藥物。近年來，頭孢菌素類藥物的開發方向主要集中在以下4個方面：1）研究尋找提高抗G+、銅綠假單胞菌和厭氧菌活性、尤其是對MRSA有效的新一代頭孢菌素類藥物；2）對活性高的化合物進行修飾，制成前藥，改善藥動學性質；3）研究開發具有抗G+菌和G-菌雙重作用的頭孢菌素類藥物；4）開發頭孢菌素類藥物與β-內酰胺酶抑制劑的新型復合制劑。隨著藥物化學、藥理學等相關學科的發展以及人們對藥物的化學結構、抗菌機制、耐藥性和藥物毒性的深入研究，相信會有更多優良的新型頭孢菌素類藥物品種不斷上市[1]。

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（收稿日期：2011-01-28）