心肌脂肪酸β-氧化抑制劑研究進(jìn)展

摘 要 本文綜述心肌脂肪酸β-氧化抑制劑的藥理作用、臨床療效以及此類藥物的研究進(jìn)展，同時介紹了雷諾嗪和鹽酸曲美他嗪在我國的研發(fā)現(xiàn)狀。

關(guān)鍵詞脂肪酸β-氧化抑制劑 雷諾嗪 鹽酸曲美他嗪 心絞痛

中圖分類號：R972.3 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號:1006-1533(2011)05-0229-03

Recent progress in cardiac muscle fatty acid β-oxidation inhibitor

CAO Jian

(Shanghai Xudong Haipu Pharmaceutical Co.，Ltd，Shanghai，201206)

ABSTRACTThis review is focusing on the pharmacology，clinical efficacy and research progress of cardiac muscle fatty acid oxidation inhibitor. Recent research and development progress as well as marketing of ranolazine and trimetazidine hydrochloride in China are especially introduced.

KEY WORDSfatty acid oxidation inhibitor；ranolazine；trimetazidine hydrochloride；angina

脂肪酸β-氧化抑制劑[1]亦稱部分脂肪酸氧化(pFOX)抑制劑，是一類新型抗心絞痛藥物，而心絞痛與供氧不足使心臟不能正常工作有關(guān)。pFOX抑制劑能減少脂肪酸氧化并維持葡萄糖氧化。由于每單位氧的葡萄糖代謝比脂肪酸代謝產(chǎn)生更多的能量、使心臟可做更多的功，故有可能推遲或防止心絞痛發(fā)作。同時，葡萄糖氧化也可防止乳酸(心肌細(xì)胞產(chǎn)生的導(dǎo)致疼痛物質(zhì))積聚，由此減弱心絞痛發(fā)作期間的疼痛程度。

“營養(yǎng)心肌、優(yōu)化能量代謝”的概念已在穩(wěn)定型心絞痛治療中得到證實。隨著研究的深入，除穩(wěn)定型心絞痛外，pFOX抑制劑在心肌炎、心力衰竭等治療方面也顯示有一定的潛力。目前我國已上市的pFOX抑制劑類抗心絞痛藥物僅有鹽酸曲美他嗪（trimetazidine hydrochloride），雷諾嗪（ranolazine）則還處在臨床開發(fā)階段。

1雷諾嗪

1.1主要背景

雷諾嗪由CV Therapeutics公司開發(fā)，為緩釋片劑（商品名為Ranexa），能夠調(diào)節(jié)心肌代謝[2， 3]和影響心臟的離子通道[4]，但不影響血壓和心率。經(jīng)多項臨床試驗證實其具有確切的抗心絞痛作用后，2006年1月獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于聯(lián)合β-受體阻滯劑、硝酸酯類或氨氯地平治療使用這些藥物不能取得滿意療效的慢性心絞痛。與其它抗心絞痛藥物不同，雷諾嗪治療心絞痛時不會影響心率或血壓。雷諾嗪也于2008年4月在歐盟獲準(zhǔn)上市。

1.2藥理作用

1.2.1抗心絞痛

正常生理狀態(tài)下，心肌細(xì)胞主要利用脂肪酸氧化而較少利用葡萄糖產(chǎn)能。pFOX抑制劑能夠減少脂肪酸氧化、增加葡萄糖氧化。由于利用每單位氧的葡萄糖代謝產(chǎn)能較脂肪酸代謝產(chǎn)能多，心臟利用氧可做更多功，故有利于降低心絞痛發(fā)作頻率。雷諾嗪是一種局部脂肪氧化酶抑制劑，能通過酶調(diào)節(jié)作用降低心臟需氧量、改善氧供需間的不平衡狀態(tài)，從而緩解局部心肌缺血的癥狀[5]。此外，雷諾嗪還可通過調(diào)節(jié)機(jī)體的代謝，在減少游離脂肪酸氧化的同時加強(qiáng)葡萄糖氧化而增加心臟氧利用率。

體外研究表明，在狗麻醉后，經(jīng)十二指腸給藥雷諾嗪或阿替洛爾均能明顯減弱電心臟起搏（200次/min）期間冠狀動脈結(jié)扎引起的ST-T段上抬[6]。雷諾嗪的這種作用可持續(xù)3 h，且不改變?nèi)魏窝鲃恿W(xué)參數(shù)，而使用阿替洛爾后卻伴有舒張期血壓、心率的升高或降低。

1.2.2抗心力衰竭

近來，充血性心力衰竭被認(rèn)為是有關(guān)心肌和外周肌肉受損的復(fù)雜代謝綜合征，遂致改善心肌代謝成為研究熱點之一。Chandler等[7]短期應(yīng)用雷諾嗪治療犬慢性心力衰竭，發(fā)現(xiàn)能使犬左心室機(jī)能增加而不改變心肌氧耗。相比之下，多巴酚丁胺會顯著增加心肌氧耗卻并不提高左心室工作效率。雷諾嗪能改善心力衰竭的急、慢性缺血癥狀[8]。

1.2.3抗心律失常

雷諾嗪能適度延長復(fù)極和動作電位時程而沒有T波高尖傾向，QT間期延長效應(yīng)較目前臨床常用的抗心律失常藥鹽酸胺碘酮小[9]。雷諾嗪可減少包括室性心律失常、新發(fā)心房纖維性顫動和心動過緩在內(nèi)的多種心律失常。

1.2.4心肌保護(hù)作用

雷諾嗪不影響心率和血壓。Zaeharowski等對大鼠冠狀動脈左前降支缺血再灌注模型的研究發(fā)現(xiàn)，與生理鹽水對照組相比，雷諾嗪能顯著降低心肌梗死面積和肌鈣蛋白T的釋放[10]。

MERLINTIMI-36研究則證實，雷諾嗪短期和長期治療非ST段抬高急性冠脈綜合征患者安全、有效[11， 12]。另外，雷諾嗪組再發(fā)性缺血明顯減少，為雷諾嗪的抗缺血作用提供了新的證據(jù)。

1.3藥代動力學(xué)和臨床療效

雷諾嗪主要經(jīng)腎排泄。雷諾嗪為緩釋劑，半衰期7 h左右。每天給藥2次、每次500～l 000 mg，雷諾嗪的血漿藥物濃度峰谷比值約為0.6，3 d內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。雷諾嗪治療心絞痛的有效濃度范圍為2～6 mcmol/L[4]。雷諾嗪的起始治療劑量是每日2次、每次500 mg；根據(jù)臨床癥狀，可增加至最大每日2次、每次1 000 mg。

CV Therapeutics公司對雷諾嗪進(jìn)行的關(guān)鍵性Ⅲ期臨床試驗表明，雷諾嗪治療組患者的踏車運動持續(xù)時間較安慰劑對照組顯著增加，證明雷諾嗪抗心絞痛有效。近年還進(jìn)行了“雷諾嗪單藥治療穩(wěn)定型心絞痛評價試驗(MARISA)”[13]、“雷諾嗪聯(lián)合用藥治療穩(wěn)定型心絞痛評價試驗(CARISA)”[14]和“雷諾嗪治療慢性心絞痛有效性試驗(ERICA)”[15]等研究。其中CARISA研究采用安慰劑對照、雙盲法設(shè)計（n=823），結(jié)果顯示各治療組均能延長平板運動時間、延遲心絞痛發(fā)作及ST段壓低1 mm出現(xiàn)的時間、減少心絞痛每周發(fā)作及硝酸甘油使用的次數(shù)；ERICA研究則表明，雷諾嗪的不良反應(yīng)率與對照組相比無顯著差異、對心率和血壓無明顯影響且治療組的每周心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油用量均減少。

1.4不良反應(yīng)和藥物相互作用

雷諾嗪的最常見不良反應(yīng)是頭痛、眩暈、疲乏、便秘和惡心等，不會引起肝、腎等檢查值的明顯異常。

雷諾嗪主要由細(xì)胞色素P450酶系3A酶代謝。雷諾嗪不應(yīng)用于肝損害患者。在臨床研究中，輕度（肝硬化A級）和中度（肝硬化B級）肝損害患者使用雷諾嗪后，藥物的濃度分別增加30％和60％，使QT間期延長3倍。

1.5國內(nèi)開發(fā)情況

雷諾嗪是美國新近上市藥物，目前國內(nèi)沒有進(jìn)口、也沒有生產(chǎn)批件，但齊魯制藥廠、哈藥集團(tuán)制藥總廠、北京福瑞康正醫(yī)藥技術(shù)研究所和天津漢康醫(yī)藥生物技術(shù)公司等已開發(fā)并申報注冊，正等待批準(zhǔn)上市。

2鹽酸曲美他嗪

2.1主要背景

鹽酸曲美他嗪由法國施維雅公司于20世紀(jì)70年代開發(fā)上市（商品名為Vasorel），是第一個（雷諾嗪為第二個）作用于心肌細(xì)胞代謝的藥物，能在心肌缺血狀態(tài)下使心臟能量代謝處于最適狀態(tài)，主要適應(yīng)證為心絞痛發(fā)作預(yù)防性治療以及眩暈和耳鳴的輔助性對癥治療，現(xiàn)已在歐洲許多國家銷售。

鹽酸曲美他嗪是第一個3-酮酰輔酶A硫解酶（3-KAT）抑制劑，可在不影響心肌供血和不依賴血流動力學(xué)改變的情況下發(fā)揮抗缺血作用。臨床研究表明，鹽酸曲美他嗪能夠選擇性地抑制脂肪酸β-氧化線粒體酶——長鏈3-KAT，由此抑制脂肪酸β-氧化，使心肌代謝轉(zhuǎn)為糖氧化，從而提高心肌細(xì)胞能量，改善心臟功能。鹽酸曲美他嗪在臨床應(yīng)用中已顯示出對改善心肌代謝的營養(yǎng)作用，尤其是在老年人、糖尿病和心力衰竭等患者的缺血性心臟病治療中發(fā)揮了積極作用。

2.2藥理作用

鹽酸曲美他嗪具有對抗腎上腺素、去甲腎上腺素及加壓素的作用，通過抑制心肌缺血時脂肪酸的過度氧化而發(fā)揮作用[16]，能降低血管阻力、增加冠狀動脈及循環(huán)血流量、促進(jìn)心肌代謝及心肌能量的產(chǎn)生。鹽酸曲美他嗪也能降低心肌耗氧量，從而改善心肌氧的供需平衡。對心絞痛患者的對照試驗顯示，鹽酸曲美他嗪可增加心絞痛患者的運動試驗?zāi)土浚瑥闹委?5 d起延緩運動誘發(fā)的心肌缺血、減少缺血，但不引起血流動力學(xué)的變化，同時限制快速血壓波動而不引起心率顯著變化，能顯著減少心絞痛發(fā)作頻率，明顯減少硝酸甘油的用量。

2.3藥代動力學(xué)和臨床療效

鹽酸曲美他嗪口服吸收迅速，2 h內(nèi)達(dá)血漿峰值；單次口服20 mg后，血漿峰濃度約為55 ng/mL。重復(fù)給藥，血藥濃度24～36 h達(dá)到穩(wěn)態(tài)。鹽酸曲美他嗪的表觀分布容積為4.8 L/kg，具有良好的組織擴(kuò)散性質(zhì)，蛋白結(jié)合率低，體外測定為16%。鹽酸曲美他嗪主要經(jīng)尿排泄，其中大部分為原形，清除半衰期約為6 h。臨床試驗證明，鹽酸曲美他嗪可以延緩運動耐量試驗中出現(xiàn)ST段壓低時間、減少患者心絞痛發(fā)作次數(shù)、延長運動誘發(fā)心電圖異常出現(xiàn)的時間[17]。

2.4國內(nèi)開發(fā)情況

鹽酸曲美他嗪在我國的上市時間較晚。直至2000年，法國施維雅藥廠的鹽酸曲美他嗪片劑才獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）的批準(zhǔn)注冊，以商品名“萬爽力”在我國上市。至2011年1月，SFDA已批準(zhǔn)法國施維雅藥廠進(jìn)口鹽酸曲美他嗪原料藥，并批準(zhǔn)北京萬生藥業(yè)、山東瑞陽制藥、北京嘉林藥業(yè)等18家內(nèi)資公司生產(chǎn)鹽酸曲美他嗪原料藥。

目前，鹽酸曲美他嗪制劑有普通片劑、膠囊和緩釋片，為《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險藥品目錄》品種，主要來自8家公司，但在2006年4季度以前由法國施維雅藥廠、天津施維雅藥廠的產(chǎn)品壟斷市場。不過，北京萬生藥業(yè)公司的“澤維爾”和山東瑞陽制藥公司的“根克通”已分別于2006年4季度和2007年進(jìn)入市場，致使現(xiàn)已形成了多方割據(jù)的格局。

3結(jié)語

心絞痛是較為常見的冠心病類型。目前，心絞痛的常用治療藥物包括硝酸甘油舌下含片以及β-阻滯劑、鈣通道阻滯劑和長效硝酸酯類藥物等，它們都是通過減慢心率、降低血壓或削弱心臟泵血功能而減少心臟做功的。但心絞痛患者大多伴有充血性心功能不全、慢性肺部疾病或糖尿病，故會對本已衰弱的心臟功能產(chǎn)生進(jìn)一步的損害。有些藥物還通過擴(kuò)張冠狀動脈來增加心臟血流。使用上述抗心絞痛藥物只能緩解心絞痛癥狀。實際上，65%以上的心絞痛患者需服用兩種或兩種以上藥物治療。大多數(shù)服用上述藥物的患者都會出現(xiàn)疲乏、頭痛、四肢冰涼、浮腫和陽痿等不良反應(yīng)。雖然這些不良反應(yīng)對患者生命沒有威脅，但是嚴(yán)重影響心絞痛患者的生活質(zhì)量。直接增加心臟供血是治療心絞痛的另一手段。通過氣囊血管成形術(shù)和冠狀動脈分流術(shù)可開放患者阻塞了的冠狀動脈，從而改善心臟供血。但是，如果冠狀動脈疾病部位比較分散則不宜手術(shù)治療。此外，手術(shù)治療的費用較藥物貴得多，且手術(shù)后仍需服用藥物維持治療。因此，目前急需有更有效、更安全的抗心絞痛藥物。

總的來說，在傳統(tǒng)的心臟病治療方面，國內(nèi)使用的輔助治療藥物為心肌營養(yǎng)補(bǔ)充藥物或能量補(bǔ)充藥物，主要功能為恢復(fù)重要器官的功能和補(bǔ)充機(jī)體所需的能量或營養(yǎng)，如能量合劑、二磷酸果糖、門冬氨酸鉀鎂和環(huán)磷腺苷等。此類藥物的作用機(jī)制大多是為機(jī)體提供營養(yǎng)或能量代謝的底物，療效較好的多為注射劑。相比之下，作為部分脂肪酸氧化抑制劑，雷諾嗪和鹽酸曲美他嗪為口服藥物，且使用后對心率和血壓無影響，能提高心絞痛患者的生活質(zhì)量和輔助治療其它心血管疾病[18]，值得臨床和市場關(guān)注。

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（收稿日期：2011-02-28）