惡性胸腔積液的生物免疫治療進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R730.6；R730.51

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-1533(2011)02-0080-03

惡性胸腔積液是惡性腫瘤胸膜轉(zhuǎn)移或原發(fā)于胸膜的惡性腫瘤所致，為惡性腫瘤常見(jiàn)并發(fā)癥之一。惡性胸腔積液病情發(fā)展較為迅速，積液量生成多，造成患者呼吸困難，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，甚至危及患者的生命。因此，迅速、有效地治療惡性胸腔積液是整個(gè)腫瘤多學(xué)科治療的重要環(huán)節(jié)之一。

生物免疫治療是當(dāng)前腫瘤治療中發(fā)展最為迅速、研究最為活躍的領(lǐng)域，用于胸腔內(nèi)注射，既能誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫效應(yīng)細(xì)胞而發(fā)揮抗腫瘤作用，又可使胸膜產(chǎn)生化學(xué)性炎癥粘連而使胸膜腔閉塞，且對(duì)機(jī)體刺激輕微，元骨髓抑制和消化道反應(yīng)等，因此近年來(lái)廣泛應(yīng)用于惡性胸腔積液的治療。

1 白介素-2(IL-2)

IL-2是20世紀(jì)80年代末開(kāi)始應(yīng)用于臨床腫瘤生物治療，經(jīng)臨床研究證明，II－2能顯著地增強(qiáng)T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞的免疫功能，又能誘導(dǎo)新型的殺傷細(xì)胞LAK細(xì)胞，激活TIL，還能與其它多種細(xì)胞因子之間協(xié)同增強(qiáng)免疫功能。常用量為l×10⁵u／次，用生理鹽水稀釋后注入胸腔，然后注入地塞米松10mg，每周1～2次，連續(xù)2～4wk。同時(shí)，LL-2注入胸膜腔還可以產(chǎn)生非特異性炎癥，使胸膜增厚粘連，減少積液滲出。不良反應(yīng)主要為寒顫、發(fā)熱、水鈉潴留及流感樣癥狀，其控制胸水的機(jī)制可能與激活胸腔內(nèi)的免疫功能有關(guān)。

胸腔內(nèi)灌注抗腫瘤藥聯(lián)合生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(簡(jiǎn)稱生化治療)對(duì)于惡性胸腔積液的臨床療效是目前公認(rèn)的。IU-2聯(lián)合順鉑控制惡性胸腔積液，不僅能增強(qiáng)殺傷胸腔內(nèi)腫瘤細(xì)胞的作用，又能增強(qiáng)機(jī)體的細(xì)胞免疫功能，且據(jù)研究，兩者聯(lián)合使用具有協(xié)同作用。鄧述愷等報(bào)道，胸腔內(nèi)灌注IL-2聯(lián)合順鉑控制肺癌惡性胸腔積液的有效率為86.2％，而出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、嘔吐等毒副作用的概率與單用順鉑組沒(méi)有差別，與有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相似。胸腔置管閉式引流并腔內(nèi)灌注IL-2聯(lián)合順鉑對(duì)控制肺癌惡性胸腔積液的臨床療效是肯定的。

2 腫瘤壞死因子(TNF)

TNF是由激活的巨單核細(xì)胞系統(tǒng)產(chǎn)生的內(nèi)源性多功能調(diào)節(jié)因子，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤活性最強(qiáng)的細(xì)胞因子之一。最明顯的活性特征是可以在體內(nèi)或體外殺傷腫瘤細(xì)胞，而對(duì)正常細(xì)胞無(wú)明顯的毒性作用，且抗腫瘤作用未見(jiàn)明顯的種族特異性。目前認(rèn)為TNF的抗腫瘤機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面：1)通過(guò)TNF受體介導(dǎo)的對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用；2)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)凋亡；3)通過(guò)損傷腫瘤的血供系統(tǒng)而導(dǎo)致腫瘤的壞死；41通過(guò)引發(fā)腫瘤局部炎癥反應(yīng)和促進(jìn)免疫應(yīng)答發(fā)揮抗腫瘤作用；5)逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥，增強(qiáng)對(duì)化療藥物的敏感性。而天然的TNF毒性較大，rmhTNF對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了改造，改造后TNF毒性明顯降低，活性明顯增加。

外源性的TNF進(jìn)入胸腔內(nèi)后，可在腫瘤局部獲得較高的TNF濃度，達(dá)到較好的治療效果，而不出現(xiàn)全身大劑量用藥引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)。李詠梅等研究發(fā)現(xiàn)，采用rmhTNF胸腔內(nèi)注射治療惡性胸腔積液，有效率高達(dá)91.1％。其中，45例因大量胸腔積液導(dǎo)致惡液質(zhì)的患者經(jīng)rmhTNF局部治療后，32例重新獲得放化療的機(jī)會(huì)，明顯改善了患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)了患者的生存期。

3 干擾素(IFN)

國(guó)外于20世紀(jì)80年代開(kāi)始將IFN用于胸腔注射治療肺癌、乳腺癌等所致的胸腔積液。臨床試驗(yàn)證明，IFN有直接和間接的細(xì)胞毒、細(xì)胞靜止、免疫刺激等作用，可抑制細(xì)胞癌基因表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞逆轉(zhuǎn)。臨床結(jié)果顯示，對(duì)于多種腫瘤導(dǎo)致的胸腔積液有效，特別是對(duì)卵巢癌所致的胸水效果明顯，有效率達(dá)73.9％。臨床常用a－干擾素，劑量從數(shù)萬(wàn)單位至上百萬(wàn)單位不等。

4 高聚金葡素(HAS)

HAS是一種從高效、低毒的金黃色葡萄球菌變異株代謝產(chǎn)物中提取的生物制劑，其主要成分是C型金黃色葡萄球菌腸毒素，這種毒素現(xiàn)已被確認(rèn)是一種對(duì)T細(xì)胞具有強(qiáng)大刺激功效的超抗原，它不需要傳統(tǒng)抗原提呈細(xì)胞(APC)的加工處理，以MHCⅡ類分子依賴或非依賴的方式遞呈，結(jié)合于T細(xì)胞抗原受體(TCR)的Vβ而激活T細(xì)胞。T淋巴細(xì)胞受刺激后可產(chǎn)生IL、IFN、TNF以及集落刺激因子等大量的細(xì)胞因子，具有廣泛的生物活性，能顯著提高機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫力，如提高自然殺傷細(xì)胞的活性，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬能力，提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，還能直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，并可增加外周白細(xì)胞數(shù)量，修復(fù)損傷的組織細(xì)胞。對(duì)于適合現(xiàn)有姑息療法、功能狀態(tài)差、不宜接受全身化療、伴有惡性胸腔積液的Ⅲb期患者是一種頗具吸引力的治療選擇。國(guó)內(nèi)有HAS和5-Fu聯(lián)合使用治療惡性胸腔積液的做法，不僅效果比單用其中的任何一種明顯加強(qiáng)，而且可以減輕化療所致的食欲不振、惡心嘔吐、腹痛、腹瀉甚至血便等消化道癥狀。另外，HAS能保護(hù)骨髓造血功能，升高白細(xì)胞和血小板，使腫瘤患者的全身化療得以順利全程進(jìn)行。HAS與5-Fu聯(lián)合使用能使抗腫瘤作用相互協(xié)同，副作用輕微，是治療惡性胸腔積液較理想的藥物。

5 短小棒狀桿菌(CP)

CP是一種厭氧的革蘭陽(yáng)性桿菌，其細(xì)胞壁的脂多糖成分可以觸發(fā)多個(gè)核白細(xì)胞浸潤(rùn)，能促進(jìn)惡性胸腔積液中淋巴細(xì)胞DNA的合成，并釋放單核吞噬細(xì)胞活化因子，激活巨噬細(xì)胞，對(duì)腫瘤具有殺傷作用，影響腫瘤細(xì)胞的生存，同時(shí)，通過(guò)刺激胸膜組織中大量巨噬細(xì)胞，引起強(qiáng)烈的化學(xué)性胸膜炎，使胸膜纖維化、粘連，其有效性類似于四環(huán)素和博萊霉素，為不能耐受順鉑的患者提供了一種新的選擇。

6 胞必佳(N-CWS)

又稱紅色諾卡菌細(xì)胞壁骨架，是紅色諾卡氏菌菌體經(jīng)破碎、化學(xué)提取后的細(xì)胞壁骨架的凍干劑型，是一種免疫調(diào)節(jié)劑，主要成分是諾卡霉菌酸、阿拉伯半乳糖和黏肽，能通過(guò)巨噬細(xì)胞釋放單核活素，刺激T細(xì)胞和B細(xì)胞，細(xì)胞致敏后釋放出成纖維細(xì)胞增殖因子，可抑制腫瘤細(xì)胞及增強(qiáng)體內(nèi)巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的免疫活性，還能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生IFN、LAK細(xì)胞和TNF等，對(duì)腫瘤具有良好的免疫治療作用。N-CWS與胸膜廣泛接觸后能使臟層和壁層胸膜粘連，從而限制積液重聚。N-CWS是一種免疫調(diào)節(jié)劑，能提高巨噬細(xì)胞的抗腫瘤活性及提高NK細(xì)胞殺傷腫瘤的活性，具有防止腫瘤轉(zhuǎn)移的功能，能從病因上抑制胸腔積液的產(chǎn)生。N-CWS毒副反應(yīng)較輕，無(wú)骨髓抑制，無(wú)消化道反應(yīng)，不引起心電圖改變，對(duì)肝腎功能無(wú)影響。雖有發(fā)熱，但經(jīng)對(duì)癥處理癥狀能緩解。使用方法：盡量抽盡胸水，胸腔內(nèi)注入600μg／次，用生理鹽水20mL，稀釋后注入，每周1次。曲朝英等應(yīng)用N-CWS胸腔內(nèi)注射治療惡性胸腔積液，有效率達(dá)80％。

7 A群鏈球菌提取物

A群鏈球菌提取物(代表藥物國(guó)外為OK2432，國(guó)內(nèi)有沙培林、力爾凡等)系青霉素處理的B族溶血性鏈球菌低毒株的冷凍制劑，能破壞腫瘤細(xì)胞的DNA合成，還能激活宿主免疫系統(tǒng)和NK細(xì)胞活性。由日本Okamoto及其助手于1964年研制，被認(rèn)為是一種良好的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和優(yōu)秀的免疫增強(qiáng)劑，有細(xì)胞毒和硬化劑的雙重作用，能全面增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，改善全身狀況，可針對(duì)惡性胸腔積液進(jìn)行安全、有效的治療，特別適用于年老體弱或不能耐受強(qiáng)效化療的晚期患者。由于對(duì)淋巴系統(tǒng)具親和力，可加速淋巴管的引流；具有直接的細(xì)胞毒性及抑制腫瘤細(xì)胞的活性，可抑制腫瘤細(xì)胞DNA和RNA合成。作為一種新型免疫調(diào)節(jié)劑，A群鏈球菌提取物具有較好的非特異性抗腫瘤免疫治療及直接殺傷腫瘤細(xì)胞作用，還可通過(guò)刺激胸膜反應(yīng)使胸膜增厚粘連。不良反應(yīng)小，可能出現(xiàn)注射局部皮膚紅腫，偶見(jiàn)水皰、皮疹；部分有發(fā)熱，青霉素過(guò)敏者禁用。文獻(xiàn)報(bào)道，沙培林治療惡性胸腔積液療效為90％左右。

8 樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)

DC是目前發(fā)現(xiàn)體內(nèi)唯一能刺激初始T細(xì)胞增殖的抗原遞呈細(xì)胞，在機(jī)體的免疫應(yīng)答中有重要作用。雖然細(xì)胞因子激活惡性胸腔積液中的淋巴細(xì)胞已取得了一定的臨床療效，但細(xì)胞因子的刺激畢竟是非特異性的，通過(guò)體外誘導(dǎo)培養(yǎng)出功能性DC，負(fù)載腫瘤抗原后遞呈給細(xì)胞因子活化的淋巴細(xì)胞，應(yīng)能增強(qiáng)其抗腫瘤活性及特異性。但腫瘤患者體內(nèi)的DC難以進(jìn)行有效的抗原遞呈，故體外獲取腫瘤特異性的成熟Dc成為治療的關(guān)鍵，國(guó)內(nèi)已能成功在體外誘導(dǎo)成熟的DC。體外誘導(dǎo)培養(yǎng)后，可以將DC直接回輸，作為腫瘤疫苗重啟機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，也可以體外激活效應(yīng)細(xì)胞后獲取特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)，進(jìn)行被動(dòng)免疫治療。因此，綜合利用惡性胸腔積液中誘導(dǎo)培養(yǎng)的DC和淋巴細(xì)胞進(jìn)行腫瘤免疫治療，可以為相關(guān)患者的治療提供新的方案，但療效有待于臨床研究的進(jìn)一步觀察。

9 腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL)

惡性胸腔積液中的淋巴細(xì)胞體外分離后，以各種細(xì)胞因子刺激，使其恢復(fù)抗腫瘤活性，再回輸給患者，是目前利用淋巴細(xì)胞進(jìn)行免疫治療的新方法，它能夠清除手術(shù)及放化療后體內(nèi)微小殘留病灶，甚至使部分晚期、難治性惡性腫瘤得到緩解。林菁等從惡性胸腔積液中分離自體TIL體外擴(kuò)增2wk，重新輸入胸腔，對(duì)惡性胸腔積液的治療總有效率達(dá)92.3％。經(jīng)TIL治療可殺傷轉(zhuǎn)移到胸腔內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，并引起腫瘤供血血管的損傷，使其閉塞、減少血流而發(fā)揮抗腫瘤作用，使胸腔積液中的腫瘤細(xì)胞明顯減少，并可以溶解再生小血管和淋巴管，促進(jìn)積液的吸收。

10 結(jié)語(yǔ)

惡性胸腔積液是晚期惡性腫瘤的常見(jiàn)并發(fā)癥，其進(jìn)展較迅速，如不及時(shí)進(jìn)行正確的治療，據(jù)統(tǒng)計(jì)平均生存期小于6個(gè)月。近年來(lái)，治療惡性胸腔積液的方法很多，都取得了一定的效果。目前認(rèn)為最有效且最能被患者接受的治療方法仍然是胸腔排液治療，也就是及早盡量排完胸腔積液，然后向胸腔內(nèi)注入藥物，使壁層和臟層胸膜粘連，減少或完全控制胸腔積液的生成。生物免疫制劑在惡性胸腔積液的應(yīng)用有很大的發(fā)展前景。