疼痛治療藥物發展動態及市場趨勢

1 疼痛及其治療藥物

疼痛是患者就醫的最常見原因之一。按美國疼痛學會報告，慢性疼痛在美影響到其總人口的35.5％即1.05億人，年疼痛相關直接醫療衛生費用支出和因工作時間喪失所致成本合計超過1000億美元。疼痛分類及最常與急性和慢性疼痛相關的疾病見表1。

疼痛治療現仍主要依賴早先的那些具有止痛性質的藥物，特別是對乙酰氨基酚(acetaminophen)和阿司匹林(aspirin)等非麻醉性止痛藥物、阿片類麻醉性止痛藥物和非甾體抗炎藥物。最近，抗驚厥藥物、抗抑郁藥物和選擇性環氧化酶一2抑制劑等也已開始廣泛用于治療疼痛。不過，自2004年起，隨著對選擇性環氧化酶－2抑制劑心血管安全性的再認識，此類藥物在疼痛治療市場上所占份額持續下降，而阿片類藥物和非甾體抗炎藥物的市場份額則有一定回升。

雖然目前止痛藥物的類別及具體品種均為數不少，但估計仍有多達1／4的用藥患者不能獲得適當的疼痛緩解效果。此外，現有止痛藥物也常存在耐受性差和副反應大、有長期安全性問題和濫用傾向及使用不便等缺陷。顯然，臨床客觀需要有新的安全、有效的止痛藥物，而滿足臨床此需求的途徑主要有如下三種：1)對現有藥物進行再組方和新型釋藥系統研究；2)擴展適應證和開發特定亞組患者用藥；3)開發具有新型作用機制的止痛藥物。

2 新制劑

許多制藥公司都在對既往已被證實是安全、有效的現有止痛藥物進行再組方研究，以期在投入較少和風險較低的基礎上開發出更能滿足臨床需求的新止痛藥物。事實上，近年來在美國獲準上市的大多數新的疼痛治療藥物都是現有藥物的再組方制劑。

阿片類藥物至今仍被認定是最有效的嚴重疼痛治療藥物，且在疼痛治療市場上占有主要份額(表2)。但阿片類藥物有呼吸抑制等嚴重副反應，同時存在成癮性、濫用、誤用和被轉用于娛樂目的等潛在問題。為此，美國FDA于2009年2月發布通告要求，強效阿片類藥物的制造商應貫徹、執行“風險評估及減輕策略”，盡力解決這些安全性風險。美國FDA的該政策對長效和“防濫用型”制劑的發展十分有利，其中防濫用型制劑是指經特殊組方設計、能在被濫用時不產生欣快效應的一類阿片類藥物。美國FDA近期已批準了兩個此類藥物，即Purdue制藥公司開發的羥考酮(oxycodone)控釋制劑OxyContin和King制藥公司開發的嗎啡一納曲酮(morphine-naltrexone)復合制劑Embeda。此外，King制藥和疼痛治療學兩公司合作開發的羥考酮長效制劑Remoxy及King制藥和Acura制藥兩公司合作開發的羥考酮一煙酸(oxycodone-niacin)復合制劑Acurox等亦在等待美國FDA的批準。但需指出的是，Acurox在2010年4月沒有通過美國FDA咨詢委員會的審評(以19：1的投票結果決定不作批準推薦)，致使該復合制劑的上市前景變得難以確定。

非甾體抗炎藥物存在嚴重甚或致死性的胃腸道出血風險。對此，一些制藥公司正在開發含有胃腸道保護劑的非甾體抗炎藥物復合制劑。其中，Pozen和AstraZeneca兩公司合作開發的由萘普生(naproxen)和質子泵抑制劑艾索美拉唑(esomeprazole)組成的復合制劑Vimovo及Horizon制藥公司開發的由布洛芬(ibuprofen)和組胺受體Hz-拮抗劑法莫替丁(famotidine)組成的復合制劑Duexa正在等待美國FDA的審批。臨床試驗結果顯示，Vimovo和Duexa均能顯著減少關節炎所致輕至中度疼痛患者的非甾體抗炎藥物誘導的胃腸道潰瘍發生率。

3 新適應證

Eli Liny公司的抗抑郁藥物度洛西汀(duloxetine／Cymbaha)和Pfizer公司的抗驚厥藥物普瑞巴林(pregabalin／Lyrica)已在美國獲準治療纖維肌痛和多種類型的神經病性疼痛(表3)。米那普侖(milnacipran)是上世紀80年代后最早在歐洲上市的一個抗抑郁藥物，后經Forest和Cypress兩公司合作開發，2009年也在美國獲得了用于治療纖維肌痛的新適應證(商品名為Savella)。這些藥物對使疼痛治療市場在過去10年中重獲增長貢獻甚大，而有效擴展新適應證預計今后仍將是推動疼痛治療市場繼續增長的主要動力。

4 新型作用機制藥物

數百年來，疼痛一直被看作是伴隨某種疾病而出現的一種癥狀。相應地，疼痛治療也僅停留在減輕疼痛癥狀而非治療基礎疾病。直到最近，疼痛、尤其是慢性疼痛才被臨床確認其本身就是一種疾病。隨著對疼痛分子機理的深入了解，人們亦獲得了可用于止痛藥物開發的多種新的潛在藥物靶的。

在某些急性和慢性疼痛狀態下，神經生長因子在疼痛和痛覺過敏的發生過程中起著關鍵作用。因此，拮抗神經生長因子就成為疼痛治療藥物開發的新途徑之一。目前，已有數個能特異性地靶向神經生長因子的單克隆抗體類藥物處于Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗階段，包括Pfizer公司開發的他奈珠單抗(tanezumab)、Sanofi-Aventis和Regeneron兩公司合作開發的SAR 164877(即REGN475)及Johnson＆Johnson和Amgen兩公司合作開發的JNJ-42160443(即AMG 403)等。其中，他奈珠單抗預計可于2012年獲得美國FDA的批準，進而成為獲準治療慢性疼痛的第一個生物制劑和特異性地獲準治療下腰痛的第一個藥物。

神經膠質細胞是可用于開發慢性神經病性疼痛治療藥物的又一種潛在藥物靶的。神經膠質細胞調節劑在與阿片類藥物聯合使用時還能提高阿片類藥物的止痛效力，故有助于減少阿片類藥物的依賴性。現有兩個神經膠質細胞調節劑正處于臨床早期開發階段，其中Solace制藥公司開發的SLC 022處在Ⅱa期試驗階段，而Biogen Idec公司開發的紐拉司汀(neublastin)尚剛進入I期試驗。

鑒于美國FDA提高了對藥物風險一益處的管控標準，預計上述具有新型作用機制的止痛藥物在日后獲得批準時的適應證將是相當狹窄的。不過，由于疼痛治療市場容量很大，即使只能獲取一個小的市場份額也意味著存在一個相當大的商業機會。當然，因為疼痛是一種由多種因素綜合引起的復雜現象，所以任何一個具有新型作用機制的止痛藥物都不可能成為疼痛治療的“靈丹妙藥”，而采用合理的聯合用藥方案、以同時靶向疼痛的關鍵中樞性和外周性發生機理和調控路徑才有望達到最好的止痛效果。

5 市場發展趨勢

2009年，全球疼痛治療市場總值超過500億美元，其中在美國、日本、法國、德國、英國、意大利和西班牙這7國市場上銷售的止痛藥物合計達270億美元。鑒于人口老齡化、慢性疼痛性疾病發病率上升、新止痛藥物上市和醫患雙方對疼痛及其治療藥物認識提高等因素，預計未來疼痛治療市場仍將持續增長并得到進一步的發展。

不過，由于大量相對價廉的通用名止痛藥物的存在，估計日后只有很少幾個新止痛藥物才能成長成為“巨型炸彈”級的藥物(年銷售額大于10億美元)。因此，新型止痛藥物不太可能替代任一現有類別的止痛藥物。新型止痛藥物最可能、也最有前途的適應證是用于治療特定亞組患者的疼痛。