氨苯砜凝膠治療尋常性痤瘡的有效性及安全性

痤瘡是常見皮膚病，通常出現在青春期，可持續到成年。痤瘡的臨床表現主要為炎性皮損如丘疹和膿皰以及非炎性皮損如開放性粉刺(黑色粉刺)和閉合性粉刺(白色粉刺)，致病原因包括毛囊角化過度、痤瘡丙酸桿菌、皮脂分泌和炎癥等。

痤瘡治療有多種選擇，其中外用藥有過氧化苯甲酰、外用維A酸類藥物(阿達帕林、他扎羅汀、維A酸、異維A酸)和外用抗菌藥(克林霉素、紅霉素、壬二酸)等；全身用藥有強力霉素、紅霉素、米諾環素，四環素以及激素類藥物(口服避孕藥)和口服異維A酸等。起初治療可用過氧化苯甲酰、外用抗生素、外用維A酸或聯合使用這些藥物。

1 氨苯砜

氨苯砜是一個60多年前化學合成的砜類化合物，具有抗炎和抗菌活性，先前已在臨床上用于治療麻風病。氨苯砜也可有效地治療因異常中性粒細胞和嗜酸性細胞聚集所致皮膚病，如持久隆起性紅斑等。

在異維A酸上市之前，小型臨床觀察即發現口服氨苯砜治療結節性痤瘡有效，但潛在的全身性毒性阻礙了該藥用于治療痤瘡。氨苯砜的副反應主要由其細胞色素P450酶的代謝產物N-乙酰氨苯砜和羥胺氨苯砜引起，具體包括高鐵血紅蛋白癥、溶血和致命的粒細胞缺乏癥等。對葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏患者，氨苯砜導致溶血的可能性更高(2倍)。許多年來，研究人員一直在探索開發氨苯砜的外用制劑以期用于治療痤瘡，同時減少口服氨苯砜相關血液學副反應。由于氨苯砜在水溶劑中完全不溶，故直到最近氨苯砜的5％凝膠才開發成功，并獲得美國FDA批準，用于治療尋常性痤瘡，商品名為Aczone。

2 短期安全性和有效性

兩項為期12wk的隨機、雙盲、Ⅲ期臨床研究評價了氨苯砜凝膠對輕度、中度或重度尋常性痤瘡患者的有效性。兩項研究的設計相同，在美國和加拿大的103個臨床中心進行，患者經隨機指定分別用氨苯砜凝膠或凝膠基質(安慰劑)一日2次治療。

在研究中，入選患者在基線時有20～50個炎性皮損和20～100個非炎性皮損，但剔除了有嚴重毛囊性痤瘡或已發展為節結性痤瘡的患者。研究于基線、第2周、第4周、第6周、第8周和第12周時各進行1次療效評價，治療成功定義為總的痤瘡評價評級(GAAS)為0(沒有)或1(很少)且在12wk時炎性皮損數、非炎性皮損數、總皮損數3項中至少有2項平均皮損明顯減少。研究還在基線和第12周時分別抽血進行血液學和化學分析。對所有參試者均篩選是否存在G6PD缺乏。

對兩項研究的合并分析顯示，在12wk時，用氨苯砜凝膠治療的患者比用凝膠基質治療的患者更趨向于治療成功(40.5％和32.8％，P<0.001)。氨苯砜凝膠治療患者的非炎性和總皮損數在12wk時也明顯減少(P<0.001)，炎性皮損數減少更大。

所有治療組的不良反應發生率相似：氨苯砜凝膠治療組為58.2％，凝膠基質治療組為56.8％。最常見的用藥部位不良反應是干燥和紅斑，但其中相當多數是由凝膠基質本身引起的。氨苯砜凝膠治療組與凝膠基質治療組患者的未用藥部位不良反應發生率分別為31.2％和32％，常見的是鼻咽炎和頭痛。所有受試者(包括44例G6PD缺乏患者)在12wk時的血紅蛋白或其它實驗室檢查值無明顯變化。

3 長期安全性

為評價氨苯砜凝膠治療尋常性痤瘡的長期有效性和安全性，研究者對506例痤瘡患者進行了為期12個月的非對照、開放性、多中心研究。基線值：受試者12歲或12歲以上，至少有20個炎性皮損。有嚴重囊腫性痤瘡或多于3個結節的患者剔除。輔導患者在臉、肩或胸有痤瘡的區域每日2次涂抹氨苯砜凝膠。在基線、1、3、4、6、9和12月時檢查。痤瘡皮損數相對于基線減少為有效。安全性評價包括不良反應報告、身體檢查和實驗室檢查。在基線、1、3、6、9和12月時分別抽血分析血細胞數、化學指標、血漿氨苯砜和N-乙酰氨苯砜的濃度。

有340例患者完成了12個月的研究，其中5例為G6PD缺乏患者。中止研究的主要原因是失去隨訪(79／506)和自愿退出(59／506)。患者平均用藥253d，平均每日用藥1.35g。從基線至第12個月，皮損數減少百分率最高的是炎性皮損，減少58.2％(P=0.002)；非炎性皮損數減少19.5％；總皮損數減少49.0％(P=0.002)。

與治療有關的用藥部位不良反應發生率為8.2％。常見的未用藥部位不良反應主要為頭痛和鼻咽炎，發生率分別為20.2％和15.4％。

實驗室檢查顯示，血液學和生化參數都無明顯變化。5例G6PD缺乏患者的血紅蛋白水平在整個研究過程中維持在正常水平。在第1個月和第12個月，平均氨苯砜血漿濃度分別為11和7.5ng／mL，平均N-乙酰氨苯砜血漿濃度分別為4.5和3.2ng／mL。

4 藥代動力學

為了評價外用氨苯砜凝膠全身性吸收作用(以交叉試驗進行)以及評價氨苯砜凝膠和口服復方磺胺甲噁唑片間可能存在的藥物相互作用，研究者進行了兩項開放性藥動學研究。兩項研究中的痤瘡患者在基線時至少有20個炎性皮損。

交叉試驗的目的是評價外用氨苯砜凝膠的藥動學并比較口服和外用氨苯砜后的血藥濃度。17例患者(其中1例為G6PD缺乏患者)外用氨苯砜凝膠(占體表面積22.5％)，一日2次，用藥14d。隨后，這些患者中的10例進入14d洗脫期，然后再回到臨床研究中來，單次口服氨苯砜100mg。在口服氨苯砜的受試者中剔除G6PD缺乏患者。在不同時間點抽取血樣并測定氨苯砜和N-乙酰氨苯砜的血漿濃度。

交叉試驗發現，用氨苯砜凝膠治療2wk后，0至24h平均藥時曲線下面積(AUC)為417.5ng·h/mL，而單次口服氨苯砜后0至無限大時間平均AUC是52614ng·h／mL。這些數據提示，在常規治療劑量下，人體對氨苯砜凝膠的吸收比口服低126倍，N-乙酰氨苯砜的血藥濃度與此結果相似。

藥物相互作用研究被設計用來評價當給用復方磺胺甲噁唑片時對外用氨苯砜凝膠全身性吸收的影響。同時使用氨苯砜凝膠和復方磺胺甲噁唑片后，兩藥的血藥濃度是單藥治療的1.5倍。在該項研究中，17例受試者口服復方磺胺甲噁唑片一次2片，一日2次，用藥7d。洗脫7d后，在受試者臉、胸、背和肩部(這些區域最有可能產生痤瘡，需要氨苯砜凝膠治療)涂抹氨苯砜凝膠，用藥3wk。此后兩藥同時使用1wk。剔除G6PD缺乏受試者，在不同時間點抽血樣，測定氨苯砜、N-乙酰氨苯砜、羥胺氨苯砜、甲氧芐啶和磺胺甲嗯唑的血藥濃度。

藥物相互作用研究顯示，在合并使用復方磺胺甲嗯唑片時，氨苯砜的穩態血藥濃度提前達到。氨苯砜凝膠單一用藥3wk后的AUC₁₂為221.52ng·h／mL，合并復方磺胺甲嗯唑片用藥1wk后的AUC₁₂為320.30ng·h／mL。在合并用藥時，N-乙酰氨苯砜的血藥濃度也增高，但數值較低并在交叉試驗研究觀察到的范圍內。在合并復方磺胺甲嗯唑片用藥期間，羥胺氨苯砜的AUC₁₂和最大血藥濃度都增加1倍多，但仍低于單次口服氨苯砜100mg后的值。因此，在氨苯砜凝膠與復方磺胺甲嗯唑片合并用藥時，氨苯砜及其代謝物的血藥濃度的增加值大約低于口服氨苯砜時的100倍。研究者認為，使用氨苯砜凝膠時不需調整復方磺胺甲嗯唑片的劑量。

在交叉試驗和藥物相互作用研究中，使用氨苯砜凝膠未見報道有溶血性貧血或高鐵血紅蛋白癥不良反應。在受試者中，血紅蛋白或血球密度也無明顯臨床變化。1例使用氨苯砜凝膠的G6PD缺乏受試者除網狀血球計數增加外，還在交叉試驗的第1階段第14天時見血紅蛋白下降至1.2g／dL。不過，該血紅蛋白水平仍在正常范圍內且在其它研究的受試者中也曾觀察到相似情況。

5 結論

研究表明，外用氨苯砜凝膠治療尋常性痤瘡是安全、有效的。氨苯砜凝膠治療對炎性皮損更有效，對非炎性皮損的療效較差。據氨苯砜凝膠生產廠家報道，目前正在研究觀察氨苯砜凝膠與過氧化苯甲酰和維A酸合并用藥的安全性和有效性。氨苯砜凝膠全身吸收低，患者耐受性好，但對孕婦的安全性為C類，且現還未證明用于哺乳患者、12歲以下和65歲以上患者的安全性。