慢性阻塞性肺病治療新藥羅氟司特

2010年7月，Nycomed公司開發(fā)的羅氟司特（roflumilast/Daxas）獲得歐盟委員會批準，用于輔助支氣管擴張劑維持治療重度慢性阻塞性肺病患者。羅氟司特為磷酸二酯酶-4抑制劑，可以口服用藥，是全球十數(shù)年來批準用于慢性阻塞性肺病治療的第一個新型藥效類別藥物。

1客觀需求

作為一種氣道和肺部的慢性炎癥性疾病，慢性阻塞性肺病已成為全球常見疾病和致人死亡的主要病因之一。慢性阻塞性肺病以不完全可逆的進行性氣流受限為特征，絕大多數(shù)由吸煙、少部分由職業(yè)和環(huán)境污染所引起。慢性阻塞性肺病還常與心力衰竭和代謝綜合征等密切相關，這些慢性共患疾病的存在可能會進一步加重慢性阻塞性肺病的臨床表現(xiàn)。

迄今為止，尚無一藥顯示能夠減緩或中止慢性阻塞性肺病的進展。現(xiàn)有的慢性阻塞性肺病治療藥物主要包括支氣管擴張劑及由支氣管擴張劑和吸入用皮質(zhì)激素組成的復合制劑等，它們均能提供癥狀緩解作用。支氣管擴張劑是慢性阻塞性肺病一線治療藥物，其中尤以吸入用β2-腎上腺受體激動劑如GlaxoSmithKline公司的沙美特羅（salmeterol/Serevent）、Novartis和Astellas兩公司的福莫特羅（formoterol/Foradil）、Novartis公司的因達特羅（indacaterol/Onbrez）及吸入用抗膽堿能藥物如Boehringer Ingelheim和Pfizer兩公司的噻托溴銨（tiotropium bromide/Spiriva）最為常用。但對重度慢性阻塞性肺病且具疾病惡化史的患者，臨床上通常給予吸入用皮質(zhì)激素和長效β2-腎上腺受體激動劑復合制劑進行治療，以期緩解癥狀并減少疾病惡化頻率。茶堿（theophylline）是一弱支氣管擴張劑，同時也擁有非選擇性抑制磷酸二酯酶等活性，有時亦被用于治療慢性阻塞性肺病。不過，因治療窗狹窄且會與其它藥物發(fā)生相互作用，茶堿的實際應用受到很大的限制。

2作用機制

磷酸二酯酶為一組至少包括11種亞型酶的酶族，具有催化分解信使分子環(huán)腺苷酸和（或）環(huán)鳥苷酸的作用。磷酸二酯酶-4是炎癥和免疫細胞中的一種主要環(huán)腺苷酸代謝酶，而磷酸二酯酶-4抑制劑則有包括抑制炎癥介質(zhì)釋放和抑制免疫細胞激活在內(nèi)的廣泛抗炎活性。此外，磷酸二酯酶-4抑制劑也已在動物氣道炎癥模型中顯示具有治療效應。在此背景下，一些磷酸二酯酶-4抑制劑開始進入了用于治療氣道炎癥疾病如慢性阻塞性肺病和哮喘等的臨床研究，其中羅氟司特成為在全球范圍內(nèi)獲準上市的第一個磷酸二酯酶-4抑制劑。

羅氟司特及其主要活性代謝物羅氟司特-N-氧化物都是強力的選擇性磷酸二酯酶-4抑制劑，體外均能抑制人免疫細胞激活而抑制其釋放炎癥性介質(zhì)。羅氟司特已在動物氣道炎癥模型（包括長期暴露于煙草氛圍）中顯示有效，并在對慢性阻塞性肺病患者進行的初步臨床觀察中被發(fā)現(xiàn)能夠減少痰中的中性粒細胞和嗜酸性細胞數(shù)。

3研究數(shù)據(jù)

羅氟司特以一日1次口服0.5 mg方案用藥，治療慢性阻塞性肺病的安全性和有效性已得到數(shù)項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗的確認。其中兩項1年期的研究合計包括3 091例重至極重度慢性阻塞性肺病患者，他們都符合如下入選標準：使用支氣管擴張劑后的每秒用力呼氣容積（FEV1）≤50%預測值（與性別、年齡和身高有關）、長期咳嗽和多痰（慢性支氣管炎）且在前一年中至少發(fā)生過1次確診的疾病惡化。研究允許受試者使用長效β2-腎上腺受體激動劑或短效抗膽堿能藥物；若必需，還可使用“援救藥物”沙丁胺醇（salbutamol， albuterol）。但研究禁止受試者使用吸入用皮質(zhì)激素、噻托溴銨和茶堿。研究的主要終點是使用支氣管擴張劑前的FEV1和中至重度疾病惡化率的變化。

對這兩項研究的合并分析結果顯示，使用羅氟司特治療能較安慰劑顯著改善慢性阻塞性肺病患者的肺功能，提高使用支氣管擴張劑前FEV1平均達48 mL。此外，羅氟司特和安慰劑兩組在1年內(nèi)的中度（需予全身用皮質(zhì)激素治療）或重度（必須住院治療和（或）導致死亡）疾病惡化發(fā)生率每年每患者分別為1.14和1.37次，即羅氟司特治療患者的年中至重度疾病惡化風險降低了17%。

在更早些時候，羅氟司特還完成了一項與上述兩項研究設計相似的臨床試驗。該試驗共包括1 513例重度慢性阻塞性肺病患者，他們在使用支氣管擴張劑后的FEV1≤50%預測值，但對是否存在慢性支氣管炎和疾病惡化史未作限定。研究允許受試者使用吸入用皮質(zhì)激素，但禁止使用長效β2-腎上腺受體激動劑和茶堿。研究結果顯示，羅氟司特能較安慰劑顯著改善患者的肺功能，提高使用支氣管擴張劑后FEV1達平均39 mL。不過，該研究沒有發(fā)現(xiàn)使用羅氟司特治療可以降低疾病惡化率。

羅氟司特也已以中至重度慢性阻塞性肺病患者（非可逆性氣道阻塞且FEV1為預測值的40%～70%）為對象進行過兩項為期6個月的支持性臨床試驗。在這兩項研究中，受試者除繼續(xù)使用沙美特羅（一項試驗，933例患者）或噻托溴銨（另一項試驗，743例患者）治療外，還隨機分組分別加用羅氟司特或安慰劑治療。研究結果顯示，加用羅氟司特治療能較單用沙美特羅或單用噻托溴銨分別平均提高49和80 mL的使用支氣管擴張劑前FEV1。

主要依據(jù)上述各項研究數(shù)據(jù)，羅氟司特已獲歐盟委員會批準，用于輔助支氣管擴張劑維持治療成人與慢性支氣管炎相關且有頻繁疾病惡化史的重度慢性阻塞性肺病（使用支氣管擴張劑后FEV1＜50%預測值）患者。

4臨床地位

在過去20年中，慢性阻塞性肺病管理已經(jīng)取得了很大的進步。吸入用長效支氣管擴張劑、特別是長效β2-腎上腺受體激動劑和長效抗膽堿能藥物以及吸入用皮質(zhì)激素都能顯著減少慢性阻塞性肺病癥狀和疾病惡化頻率、改善患者的肺功能和生活質(zhì)量。不過，這些藥物的療效依然有限。例如，對重度慢性阻塞性肺病患者，使用上述藥物治療最多只能使患者的肺功能自30%預測值改善至40%～50%預測值，而疾病惡化率也最多降低30%。此外，這些吸入用藥物對慢性阻塞性肺病相關肺部和全身慢性炎癥幾無作用，對慢性阻塞性肺病相關慢性共患疾病亦沒有影響。

目前，在慢性阻塞性肺病管理中最亟待解決的問題依次為：1）預防；2）早期診斷和干預；3）盡管已知慢性阻塞性肺病具有異質(zhì)性，但現(xiàn)臨床仍將其作為一種單純性疾病予于管理，不利于對特定表型和有共患疾病患者的針對性治療；4）現(xiàn)有慢性阻塞性肺病治療藥物的依從性較差。

為此，臨床正在積極致力開發(fā)多種慢性阻塞性肺病治療新藥。不過，在未來數(shù)年內(nèi)，羅氟司特很可能將是獲準上市的唯一一個具有新型作用機制的慢性阻塞性肺病治療新藥。羅氟司特屬口服磷酸二酯酶-4抑制劑，2010年7月已首次在歐盟獲得批準。羅氟司特具有一些獨特的性質(zhì)，有助于更好地管理慢性阻塞性肺病患者：當與支氣管擴張劑聯(lián)合用藥治療最重度慢性阻塞性肺病患者時，羅氟司特能夠提供進一步減少癥狀和疾病惡化率的額外益處，由此成為靶向特定表型慢性阻塞性肺病即存在與長期咳嗽和多痰相關的嚴重氣流受限且具反復疾病惡化史患者的第一個藥物。

由于慢性阻塞性肺病惡化與疾病進展有關并可能提高患者的死亡率，故羅氟司特治療降低疾病惡化率的作用具有非常重要的臨床價值。羅氟司特能夠減輕肺部炎癥，且此作用可能與吸入用皮質(zhì)激素有加成效應。羅氟司特為口服藥物，這也有助于改善患者對治療的依從性。當然，羅氟司特也存在明顯的副反應，包括腹瀉、頭痛和惡心。有趣的是，羅氟司特治療可使糖尿病患者的體重小幅下降，提示該藥有一定的促代謝活性。但羅氟司特對全身炎癥生物標志物如C反應蛋白等沒有影響，從而表明需進行更多研究以明確該藥對全身炎癥及相關共患疾病的潛在作用。

5市場展望

2009年，全球呼吸道疾病（主要包括哮喘和慢性阻塞性肺病）治療藥物市場價值為570億美元，估計未來5年內(nèi)仍會以年均5%的速率持續(xù)增長。呼吸道疾病治療藥物目前絕大多數(shù)為吸入用藥物，其中銷售額領先的是GlaxoSmithKline公司的沙美特羅和氟替卡松（fluticasone）復合制劑Seretide/Advair及Boehringer Ingelheim和Pfizer兩公司的噻托溴銨，這兩藥2009年的全球銷售額分別高達85和39億美元。茶堿作為一個也用于治療慢性阻塞性肺病的口服藥物，2009年在歐洲主要市場（法國、德國、意大利、英國和西班牙5國）上的合計銷售額為3.75億美元。

羅氟司特是Nycomed公司開發(fā)、以期用于治療哮喘和慢性阻塞性肺病的一個新型口服藥物，2010年7月已在歐盟獲準用于輔助支氣管擴張劑維持治療重度慢性阻塞性肺病患者，由此成為十數(shù)年來在全球范圍內(nèi)獲準用于慢性阻塞性肺病治療的第一個新型口服藥物。有關分析家預測，在歐盟地區(qū)，羅氟司特上市當年的銷售額為700萬歐元，到2015年可升至1.50億歐元。

（馬培奇編譯）

（收稿日期：2010-11-14）