叔丁基-2-甲基-(2R,4S)-4-羥基-1,2-四氫吡咯二羧酸酯的合成

(佳木斯大學藥學院,黑龍江佳木斯154007)

叔丁基-2-甲基-(2R,4S)-4-羥基-1,2-四氫吡咯二羧酸酯的合成

劉鳳華,繆月英,趙 宏,趙 稷

(佳木斯大學藥學院,黑龍江佳木斯154007)

1-叔丁基-2-甲基-(2R,4S)-4-羥基-1,2-四氫吡咯二羧酸酯;(2R,4S)-4-羥基-2-四氫吡咯甲酸;中間體;合成

近年來,由于人們生活水平的提高和不良飲食習慣的形成,2型糖尿病的發病率逐年升高,嚴重威脅著人類健康。我國糖尿病患病人群居世界第二,現有3000多萬人正遭受著2型糖尿病的折磨,而且每年以新增病歷100萬的速度在增長,年齡亦日趨年輕化。新型的2型糖尿病治療藥物二肽基肽酶- IV(dipeptidyl peptidaseIV,DPP- IV)抑制劑正處于新型降糖藥研發領域的前沿[1]。由美國默克公司研發的用于治療2型糖尿病的首個DPP-IV抑制劑磷酸西他列汀(Sitagliptin phosphate)于2006年年末在墨西哥批準上市,這是全球第一個獲得批準的口服二肽基酶 IV(DPP- IV)抑制劑[2],目前已進入美國和歐洲市場,DPP-IV類抑制劑的合成也引起醫藥工作者的普遍關注,1-叔丁基-2-甲基-(2R,4S)-4-羥基-1,2-四氫吡咯二羧酸酯是二肽基酶 IV(DPP-IV)抑制劑類藥物的通用中間體[3],本研究以(2R,4S)-4-羥基-2-四氫吡咯甲酸為起始原料經甲酯化,再經過酰化反應引入叔丁氧羰基制得1-叔丁基-2-甲基-(2R,4S)-4-羥基-1,2-四氫吡咯二羧酸酯(圖1),兩步反應總收率達到91.1%。

1 試劑和儀器

1.1 試劑

4-羥基-四氫吡咯-2-甲酸,甲醇,二碳酸二叔丁酯,氯化氫,三乙胺,二氯甲烷,乙酸乙酯,石油醚,碳酸氫鈉,無水硫酸鈉,鹽酸,羧甲基纖維素鈉,硅膠。

1.2 儀器

Bruker 400(400 MHz)型核磁共振儀(CDC I3為溶劑,TMS為內標);A gilenx 1200LC/MSD SL(乙腈作溶劑)。

2 實驗內容

圖1 1的合成路線

2.1 2-甲基(2R,4S)-4-羥基-2-四氫吡咯羧酸甲酯(2)的合成

2.1.1 實驗操作

在兩口瓶中加入4-羥基-四氫吡咯-2-甲酸12g(92mmol),再加入干燥甲醇60mL,冰水浴冷卻下攪拌30min,緩慢通入氯化氫氣體至反應液完全澄清為止,室溫繼續攪拌24h。將反應液旋干,得到無色油狀物,收率為97.8%。LCMS m/z 146(M+H)+

2.1.2 中間體質量控制

采用薄層色譜法對反應過程及反應產物純度進行監測。

2.1.3 2-甲基(2R,4S)-4-羥基-2-四氫吡咯羧酸甲酯的表征

LC-MS:m/z 146(M+H)+

2.2 1-叔丁基-2-甲基-(2R,4S)-4-羥基-1,2-四氫吡咯二羧酸酯(1)的合成

2.2.1 實驗操作

在三口瓶中加入2-甲基(2R,4S)-4-羥基-2-四氫吡咯羧酸甲酯17.6g(121mmol),再加入二氯甲烷70mL,在0℃時緩慢滴加三乙胺43mL,加完三乙胺后保持在0℃繼續攪拌0.5h后,加入二碳酸二叔丁酯53g(242mmol),在室溫下攪拌過夜。反應完畢后將反應液過濾,濾液用0.5摩爾/升鹽酸和飽和食鹽水洗滌,然后用無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液減壓旋干,得到白色固體,過硅膠柱純化(石油醚:乙酸乙酯=1:1),收率為93.1%。

2.2.2 中間體質量控制

采用薄層色譜法對反應過程及反應產物純度進行監測。

2.2.3 1-叔丁基-2-甲基-(2R,4S)-4-羥基-1,2-四氫吡咯二羧酸酯的表征

LC-MS:m/z 246(M+H)+

1H-NMR: δ1.4(9H,s), δ2.0(1H,d), δ2.2(2H,m),δ3.3(1H,m), δ3.6(5H,m), δ4.2(1H,t)

3 結果與討論

在本文研究的化合物的合成過程中,參照文獻合成的同時,對文獻的合成方法進行了改進,合成1時,文獻[4]采用室溫加料,在放大時容易發生溢料現象,本文采用0℃加料,保證了安全。合成2時,文獻[5]采用加入二氯亞砜試劑,不利于環保且不容易純化,本文采用通入氯化氫氣體,后處理容易且收率大大提高。改進后的工藝具有原料價廉易得,操作簡單方便,收率高等優點,適于放大生產。

[1]焦偉杰,朱崇泉,賴宜生,等.新型抗糖尿病藥物二肽基肽酶IV抑制劑[J].藥學進展,2008,32(7):289-295

[2]張新毅,高烏恩.治療2型糖尿病的新藥—二肽基肽酶-IV抑制劑[J].中國藥學雜志,2007,42(16):1204-1207

[3]Akihilko Tanitame,Yoshihiro Oyamada,Keiko Ofuji.Design,synthesis and structure-activity relationship studies of novel indazole analogues asDNA gyrase inhibitorsw ith Gram-positive antibacterial activity[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2004,14:2857-2862

[4]Hiroshi Marusawa,Hiroyuki Setoi,Akihiko Sawada.Synthesis and Biological Activity of 1-Phenylsulfonyl-4-Phenylsulfonylaminopyrrolidine Derivatives as Thromboxane A 2 Receptor Antagonists[J].Bioorganic&MedicinalChem istry,2002,10:1399-1415

[5]Hiroshi Sakashita,Hirsoshi Kitaj ima,Mitsuharu Nakamura.1-((S)-γ-Substituted prolyl)-(S)-2-cyanopyrrolidine as a novel series of highly potent DPP-IVinhibitors[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters.2005,15:2441-2445

TQ 46

A

1008-0104(2011)02-0045-01

2010-11-26)

黑龍江省教育廳科學技術研究項目,編號:11551507。

劉鳳華(1974～)女,黑龍江佳木斯人,碩士,講師。主要從事新藥研發。