應(yīng)用圓形分布法探討藥品不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間規(guī)律

彭丹冰，趙 燕

（貴州省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，貴陽市 550002）

應(yīng)用圓形分布法探討藥品不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間規(guī)律

彭丹冰＊，趙 燕

（貴州省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，貴陽市 550002）

目的：探討藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生時(shí)間的分布規(guī)律，為ADR監(jiān)測和防控工作提供參考。方法：采用圓形分布法，對貴州省ADR監(jiān)測中心2005－2009年收集的21969例ADR的發(fā)生時(shí)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。結(jié)果：各年度上報(bào)的ADR數(shù)量基本呈逐年上升趨勢；ADR發(fā)生的時(shí)間分布存在明顯集中的趨勢；各年度病例數(shù)的月份分布趨勢一致，呈現(xiàn)位于7－10月的單峰，單峰報(bào)告數(shù)占全年發(fā)病數(shù)的50%；夏秋季發(fā)病例數(shù)明顯高于冬春季；ADR的高峰點(diǎn)為8月中旬。結(jié)論：應(yīng)針對夏、秋季ADR高發(fā)的特點(diǎn)，提前采取應(yīng)對措施，爭取將藥品風(fēng)險(xiǎn)降至最低。

藥品不良反應(yīng)；發(fā)生時(shí)間；圓形分布法

對藥品不良反應(yīng)（ADR）進(jìn)行監(jiān)測，可了解其在人群中的發(fā)生、發(fā)展、分布及消長規(guī)律和長期動態(tài)趨勢，從而為制定、改進(jìn)防治對策和措施提供科學(xué)依據(jù)。我國通過近20余年的努力，ADR監(jiān)測工作已由起步階段逐步邁入快速發(fā)展階段，近幾年來我國ADR報(bào)告數(shù)量明顯增加，已初步具備應(yīng)用流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)原理和方法研究ADR報(bào)告的條件。本文擬應(yīng)用圓形分布法，對貴州省ADR監(jiān)測中心2005－2009年收集到的21969例ADR的發(fā)生月份進(jìn)行分析（由于2004年ADR監(jiān)測工作剛剛開展，故未納入統(tǒng)計(jì)），探討ADR發(fā)生的時(shí)間分布規(guī)律，為制定ADR防控措施、提出監(jiān)管建議提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料來源于貴州省ADR監(jiān)測中心ADR報(bào)告系統(tǒng)中2005－2009年經(jīng)專家組審核，評價(jià)結(jié)果是ADR的發(fā)生與藥品關(guān)聯(lián)性為可能及以上的ADR報(bào)告，共21969份。

1.2 方法

ADR的一般情況、類型及臨床表現(xiàn)采用描述性方法；ADR的發(fā)生時(shí)間分布采用圓形分布法[1，2]。將ADR的發(fā)生時(shí)間轉(zhuǎn)換為角度，通過三角函數(shù)和角平均的顯著性檢驗(yàn)，分析ADR發(fā)生的月份集中趨勢和離散程度。數(shù)據(jù)采集利用國家ADR監(jiān)測系統(tǒng)，圓形統(tǒng)計(jì)則利用Excel中的相關(guān)計(jì)算功能。

1.2.1 ADR分布的統(tǒng)計(jì)分析原理。（1）將月份轉(zhuǎn)換為角度：將12個(gè)月轉(zhuǎn)換成360°，以1年365天計(jì)，則1天相當(dāng)于0.9863°，1個(gè)月相當(dāng)于30°（取整數(shù)），以每個(gè)月月中值作為組中值，1月份的月中值距年初為半個(gè)月，2月份的月中值距年初為1.5個(gè)月，折算成度，分別為15°、45°，其余類推；（2）查出各月份的組中值的正弦、余弦值；（3）以每個(gè)月ADR的頻數(shù)乘以正弦值、余弦值，分別加總；（4）計(jì)算和角度均數(shù)，并計(jì)算角離差s；（5）將平均角化成月；（6）查表求得與γ值相應(yīng)的P值，檢驗(yàn)在相應(yīng)總體中平均角是否存在。顯著性檢驗(yàn)采用雷氏檢驗(yàn)，計(jì)算雷氏Z值，Z＝nγ2，若Z＞Z0.05，表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2.2 計(jì)算公式。計(jì)算公式為：

說明：式中α代表每個(gè)樣本對應(yīng)的角度；α代表樣本均數(shù)（簡稱平均角）。

2 結(jié)果與分析

2.1 一般情況

21969 例ADR中，男性12118例，女性9851例；其中嚴(yán)重病例446例，占總病例數(shù)的2.03%。ADR以皮膚及其附屬器官損害最為常見，主要表現(xiàn)為各類皮疹、皮膚瘙癢等；其次為全身性損害和胃腸道損害，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)和惡心、嘔吐、腹瀉。所涉及ADR的藥品中居首位的為抗生素類抗感染藥，其次為中（成）藥，再次為非抗生素類抗感染藥，分別占總報(bào)告例數(shù)的25.99%、18.98%和18.44%。

2.2 ADR報(bào)告的時(shí)間分布

各年度ADR報(bào)告分布情況統(tǒng)計(jì)見表1。

表1 各年度ADR報(bào)告分布情況統(tǒng)計(jì)Tab1 Distribution ofADR cases from 2005to 2009

由表1可見，除2009年略有下降外，其余各年度的ADR報(bào)告數(shù)量總體呈逐年上升趨勢，其中2005年最低，2008年最高。這是由于基層監(jiān)測單位的數(shù)量和范圍不斷擴(kuò)大，監(jiān)測覆蓋面隨之增加。因此對藥品臨床使用的安全性監(jiān)測仍需繼續(xù)加強(qiáng)。

2.3 ADR報(bào)告按月分布情況

ADR報(bào)告按月分布情況統(tǒng)計(jì)見圖1、表2。

圖1 各年度ADR報(bào)告按月分布情況統(tǒng)計(jì)Fig1 Monthly distribution ofADR cases from 2005to 2009

由圖1可見，貴州省ADR按月分布的發(fā)病數(shù)有明顯的季節(jié)性因子存在。2005－2009年貴州省ADR病例發(fā)生的時(shí)間分布存在明顯集中趨勢；各年度的ADR發(fā)生數(shù)的月份分布趨勢一致，呈現(xiàn)單峰，符合圓形分布的要求，單峰位于7－10月，單峰的報(bào)告發(fā)病數(shù)占全年總報(bào)告發(fā)病數(shù)的50%；夏秋季明顯高于冬春季。P＜0.01，說明ADR發(fā)生存在平均時(shí)間，其出現(xiàn)高峰估計(jì)為8月中旬。

表2 各年度ADR報(bào)告月份分析Tab2 Monthly analysis ofADR cases from 2005to 2009

將1年的呈線性分布的12個(gè)月轉(zhuǎn)換為360°的圓形分布后，ADR的發(fā)生月份分布呈現(xiàn)首尾相連的狀況，更能反映出其發(fā)生時(shí)間的高峰所在和平均時(shí)間所在。表2的計(jì)算結(jié)果表明，各年度的ADR發(fā)生平均時(shí)間均在8月份，且均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.001）；2005－2009年合計(jì)ADR病例的發(fā)生平均時(shí)間也為8月份，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.001），這與各年的高峰月份一致。

3 討論

ADR是合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。由于影響ADR發(fā)生的因素非常復(fù)雜，包括藥品因素、患者因素、醫(yī)療服務(wù)因素、環(huán)境因素等，因此難以預(yù)測，但進(jìn)行大樣本分析則可揭示其規(guī)律。近年來有較多研究采用圓形分布法研究一些急性傳染病發(fā)生或慢性非傳染性疾病急性發(fā)作的時(shí)間分布規(guī)律，也用于對ADR發(fā)生時(shí)間規(guī)律進(jìn)行探討及醫(yī)院門診、急診就診時(shí)間分布的研究[3～5]。但查閱國內(nèi)、外文獻(xiàn)，尚未見使用該法研究ADR發(fā)生時(shí)間的報(bào)道。

本研究結(jié)果顯示，貴州省的ADR在全年均有發(fā)生，但以7－10月較多，而每年的8月為ADR發(fā)生的高峰期。有文獻(xiàn)報(bào)道，可能是由于夏季溫、濕度較高，藥物易被微生物污染[6]或降解產(chǎn)生高分子雜質(zhì)[7]；秋季則氣候多變，故與該季節(jié)各種疾病發(fā)病人數(shù)增加造成的用藥增多有關(guān)。但由于目前相關(guān)研究尚少，ADR發(fā)生的時(shí)間分布與氣候間的關(guān)系、與疾病譜間的關(guān)系究竟如何，還需進(jìn)一步研究以查明。

由于目前我國的ADR報(bào)告根據(jù)《ADR報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》執(zhí)行，因此除死亡病例報(bào)告外，其他類型的ADR報(bào)告，其報(bào)告時(shí)間均不同程度滯后于發(fā)生時(shí)間，從一定程度上影響了對ADR采取防制措施的及時(shí)性。本文對ADR的發(fā)生時(shí)間分布特點(diǎn)進(jìn)行探索，可為ADR發(fā)生的早期預(yù)防和控制提供較為確切的時(shí)點(diǎn)范圍，也為進(jìn)一步研究ADR的發(fā)生規(guī)律提供重要線索。本研究結(jié)果提示，應(yīng)該針對夏秋季ADR高發(fā)的情況，提前采取措施如加強(qiáng)對藥品的抽檢、加強(qiáng)對醫(yī)護(hù)人員相關(guān)技術(shù)的培訓(xùn)和宣傳、加強(qiáng)ADR監(jiān)測等，將藥品的使用風(fēng)險(xiǎn)降至最低。

此外，本文嘗試應(yīng)用圓形分布法分析ADR發(fā)生的時(shí)間性，符合統(tǒng)計(jì)學(xué)原理。但是圓形分布法仍只是描述ADR的時(shí)間分布特征，并未深入揭示ADR的影響因素，沒有解決資料的偏倚問題。故筆者將在此基礎(chǔ)上進(jìn)行其他的相關(guān)研究，解決這些問題，以期得出更科學(xué)的結(jié)論。

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Exploration of the Regularity of Occurrence Time of Adverse Drug Reactions by Circular Distribution Statistics

PENG Dan-bing，ZHAO Yan
（Guizhou Center for ADR Monitoring，Guiyang 550002，China）

OBJECTIVE：To explore the regularity of time distribution of adverse drug reactions（ADR），and to provide reference for monitoring，prevention and control of ADR.METHODS：Circular distribution statistics method was used to analyze 21969ADR cases collected by Guizhou Center for ADR Monitoring from 2005to 2009.RESULTS：The number of ADRs showed an upward tendency from 2005to 2009，and the distribution of occurrence time of ADRs showed centralization characteristics.The monthly distribution tendency of case number were similar over four years.Peak value appeared during Jul.～Oct.，which was 50%of the total number.The number of ADR in summer and autumn was significantly higher than in winter and spring.The peak point of number of ADR occurred in mid-August.CONCLUSION：According to the high incidence of ADR in summer and autumn，countermeasures should be taken in advance to minimize drug risk.

Adverse drug reactions；Occurrence time；Circular distribution method

R952

C

1001-0408（2011）18-1714-03

＊副主任醫(yī)師，博士。研究方向：藥物流行病學(xué)。電話：0851-6830710。E-mail：qianling0851@sohu.com

2010-06-02

2010-07-29）

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