參麥注射液安全性文獻分析

潘 飛，唐全紅，和 芳，王榮榮，紀 蕾

（北京創立科創醫藥技術開發有限公司臨床中心，北京 100029）

參麥注射液安全性文獻分析

潘 飛，唐全紅，和 芳，王榮榮，紀 蕾

（北京創立科創醫藥技術開發有限公司臨床中心，北京 100029）

目的：分析參麥注射液在臨床應用中的安全性。方法：回顧性研究1989年1月～2010年11月有關參麥注射液的臨床研究和不良反應的文獻，統計1 655篇文獻用藥原因、不良反應（ADR）發生后主要臨床表現等情況。結果：發現有1 120例不良反應，發生率為1.48%。ADR類型以變態反應為主（53.38%），且速發型較多（0～30min內的發生率為31.6%），常見臨床表現為胸悶、呼吸困難、心悸、氣促、皮膚潮紅、惡心嘔吐、多汗、面部蒼白、皮疹等。結論：建議臨床使用時應辨證施治，嚴格按照說明書用藥，且應密切觀察用藥前30min內的反應，避免導致嚴重后果。生產企業也應注重優化制備工藝，不斷提高藥品質量。

參麥注射液；不良反應；安全性

參麥注射液自上市以來，已成為當前臨床常用品種，其穩定的療效得到廣大醫生和患者的充分肯定。由于近年來注射劑安全事件頻發導致中藥注射劑的安全性受到質疑，國家食品藥品監督管理局全面啟動中藥注射劑再評價工作，參麥注射液被列為第一批中藥注射劑再評價品種，其安全性再評價工作也相繼展開。然而查閱文獻并未見到全面詳盡的參麥注射液安全性文獻評價，為了方便臨床安全性再評價工作，本文結合參麥注射液自上市以來所有臨床應用及安全性文獻，主要探討參麥注射液不良反應發生率、不良反應發生規律，并從不良反應發生的原因、生產質量控制、不良反應發生后處理方法、護理建議及其保管注意事項5個方面給出使用建議。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索維普《中文科技期刊數據庫》和中國知識資源總庫（CNKI）取得全文文獻。采用主題詞的檢索方式。檢索限定條件：1989年1月～2010年11月國內中醫藥文獻。主題詞：參麥注射液。合并標題重復的文獻，并查閱所檢索文獻的參考文獻以查缺補漏。

1.2 納入及排除標準

以國內醫藥期刊發表的有關參麥注射液中醫臨床研究的文獻為研究對象。納入標準：①主要研究目的為中醫藥（包括中醫、中藥、中西醫結合）臨床觀察中有關參麥注射液使用及不良反應信息。②參麥注射液不良反應的病例報道、信息報道。排除標準：①綜述除外。②以動物為研究對象的文獻。③未確切提及病例數量、不良反應發生情況與參麥注射液無關者。

1.3 資料選取結果

在設定的檢索策略下，共檢出文獻1 794篇，其中報道參麥不良反應的文章75篇。通過文獻閱讀排除一稿多投139篇。符合納入標準的文獻共1 655篇，其中56篇文獻有參麥注射液不良反應的報道，占3.38%。

1.4 研究方案設計原則

本次研究納入文獻的研究方案設計類型為：標準隨機對照、非標準隨機對照（研究方法中提及隨機對照而無詳細說明者）、僅有隨機無對照或僅有對照無隨機、研究方法中未提

及隨機對照等類型。文獻中隨機對照詳細構成情況見表1。

表1 文獻方案設計中隨機對照情況*

2 安全性評價結果與討論

2.1 不良反應發生率

據文獻統計使用參麥注射液的病例有75 603例，其中發生不良反應的共1 120例，得出參麥注射液不良反應發生率為1.48%。王麗等[1]研究得出參麥注射液不良反應發生率為3.6%，另有廣州中醫藥大學DME中心溫澤淮等研究報道的ADR發生率為0.82%，推測可能是由于溫澤淮等的研究是在中醫醫院進行，中醫醫院使用中藥注射劑基本合乎中醫理論、用藥較為合理，使該藥的不良反應發生率較低。

2.2 用藥原因及辨病情況

參麥注射液用于冠心病、肺心病、病毒性心肌炎、惡性腫瘤及癌癥的治療時發生不良反應的比例分別是10.97‰、1.57‰、6.95‰、26.58‰。未見到用于休克和粒細胞減少癥的不良反應的報道。用藥原因與說明書相符40 728例，其不良反應的發生率為8.79%；與說明書不符34 327例，不良反應發生率為6.23%。

在用藥原因與說明書不符的病例中，用于治療心力衰竭的病例較多（7 426例），且不良反應較少見，僅2例，占0.50‰。臨床應用例數僅次于冠心病和肺心病，且療效顯著[2-3]，提示參麥注射液很可能是治療心力衰竭的有效藥物，進行有效性評價時可設計方案驗證。

2.3 不良反應累及器官分類

參麥注射液所致的不良反應以變態反應最為常見，占53.38%。累及的器官及系統有：呼吸系統（19.45%）、心血管系統（9.50%）、消化系統（7.64%）、神經系統（9.86%）等，其中以呼吸系統的癥狀最多見。變態反應中發生過敏性休克的有17例，占不良反應總例數的1.52%（17/1 120）。另外，參麥注射液過敏性休克的發生率為0.20‰（17/75 603）。

2.4 常見臨床表現排序情況

見表2。

表2 參麥注射液不良反應常見臨床表現排序情況*

由表2可知，參麥注射液不良反應的臨床表現主要有胸悶、呼吸困難、心悸、氣促、皮膚潮紅、惡心嘔吐、多汗、面部蒼白、皮疹等。居靖等[4]研究認為參麥注射液的不良反應以皮膚及附件損害為主，但循環系統損害（胸悶、心悸、血壓升高、心律失常、心動過速、心悸、心臟驟停）為其特點，并認為人參皂苷是人參的活性成分，用之不當或配伍不妥時可出現不良反應，主要是導致延腦的呼吸、循環、運動等中樞陷入麻痹，患者出現的胸悶、氣促等不良反應可能與此有關。

本次統計并未見到因使用參麥注射液發生不良反應而導致死亡的病例，但據國家藥品不良反應監測中心2003年1月1日發布的第三期《藥品不良反應信息通報》，有關參麥注射液引起的可疑不良反應以過敏反應和輸液反應為主，嚴重過敏反應共17例，其中，過敏性休克6例，呼吸困難5例，死亡1例。所以，臨床使用時一定要多加注意，避免導致死亡。

2.5 不良反應發生時間統計

見表3。

表3 不良反應發生時間統計情況*

由表3可知，參麥注射液的不良反應主要發生在滴注藥液的過程中，尤以10 min內發生的幾率最高，達38.82%，其次是11～30min內的，占33.13%。30min內發生不良反應的總例數占71.95%。遲發性不良反應較少見，文獻中僅有2例報道，1例在注射參麥注射液的第5天發生，另1例是在第14天發生，均恢復良好。

3 建議和展望

3.1 不良反應原因分析

綜合參麥注射液安全性文獻，將發生不良反應的原因概括為以下幾方面：①注射劑的質量問題。由于在藥材來源和藥物提取的過程和技術等方面的差異，使得不同廠家的注射劑質量也不同，甚至同一廠家不同生產批號的注射劑在純度、雜質含量等方面也不同。②參麥注射液所含成分復雜，這些成分入血后，可刺激機體產生抗體或致敏淋巴細胞，當肌體再次接觸該抗原后即可發生過敏反應。③增溶劑的使用。吐溫80是中藥注射劑的通用增溶劑，隨著近年來藥理學研究的深入，人們認識到吐溫80具有一定的生物和藥理活性，與藥物臨床上出現的不良反應相關。用量較大時可能產生急性超敏反應、外周神經毒性、肝毒性等。因參麥注射液的臨床用量較大，吐溫80的累積作用直接關系到患者的用藥安全，亟需予以控制，生產企業應尋求適用范圍更加廣泛的或具有專屬性的、更安全的增溶劑。④個體因素。不同的個體，在性別、年齡、生理病理狀態，尤其在遺傳、新陳代謝、酶系統以及個人習慣等方面存在著差異，對藥物的敏感性是不同的。⑤辨證辨病情況與說明書不符而導致不良反應。臨床上有許多只辨病或只辨證而用藥的情況，使得其不良反應發生率較高。⑥合并用藥較多。參麥注射液說明書中注意事項明確標示：參麥注射液含有皂苷，不要與其他藥物同時滴注；而據統計，臨床使用時常聯用多種藥物，同時滴注的情況也很多，致使藥物之間相互影響而發生不良反應。參麥注射劑生產廠家應加大參麥注射液配伍研究的投入，為臨床合理應用參麥注射液提供詳盡的說明，保證用藥安全。⑦給藥途徑、用量、濃度等因素。中藥注射液在臨床上應用時間還不長，其制備工藝、質量標準、臨床療效評價等尚不成熟。因此，臨床治療用藥時應遵循“能口服不肌注，能肌注不輸液”的原則[5]。⑧溶媒的選用。參麥注射液藥品質量標準pH值規定為5.0～6.5。其藥品說明書建議臨床使用時采用5%葡萄糖注射液（pH值為3.5～5.5）作溶媒，據文獻報道，將參麥注射液加入5%葡萄糖注射液后，參麥注射液部分成分和微粒也發生變化，而部分微粒在體內不能代謝，即參麥注射液中的藥物分子和葡萄糖分子相互吸附，以及受輸液pH值的影響，使輸液的微粒增加，這可能是造成過敏反應發生的原因之一[6]。對比參麥注射液配伍0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液3種輸液后不溶性微粒的變化，建議臨床配伍應用時應選擇與參麥注射液pH值較接近的輸液。⑨有關中藥注射劑的藥理研究有待完善。中藥注射劑不同于西藥注射劑，其所含成分復雜，某些成分在體內的吸收、分布、代謝和排泄都很不清楚，這些因素的不確定性也是引起不良反應發生的原因之一。⑩另外，臨床使用配伍時環境的潔凈度、輸液器帶入2～10μm的微粒過多以及輸液端濾器的截濾能力過低、未按藥品說明書儲存要求保存引起質量改變等均可導致不良反應發生率的增加。

3.2 質量控制要點

目前參麥注射液的安全性受到質疑，原因很多，其中注射劑本身的質量問題也是導致不良反應的原因之一，而這并非真正的不良反應。為了避免這一因素升高“不良反應”的發生率，也為了臨床上更好地使用參麥注射液，其質量控制應嚴格按照《中藥注射劑安全性再評價質量控制要點》從原料、輔料及包裝材料、生產工藝、質量監測、穩定性考察5個方面入手，以確保參麥注射液的質量符合國家標準。

3.3 臨床使用建議

基于本次文獻研究對影響參麥注射液安全性因素及不良反應原因的分析，建議醫護人員臨床使用參麥注射液時重視以下問題：①嚴格按照本品適應證范圍并結合辨證情況使用。②使用前仔細詢問既往過敏史，有過敏史者慎用。③盡量減少參麥注射液與其他藥物配伍應用，尤其不應與抗菌藥物混合應用[1]。④使用前要注意生產廠家、批號、有效期，觀察其色澤及有無沉淀，要嚴格避免使用那些存在澄明度問題的注射液，且應現配現用，嚴格無菌操作規程。⑤靜脈推注和靜脈滴注時，劑量不宜過大，速度不宜過快，應≤40滴/min[7-8]。⑥用藥過程中前30min需密切觀察異常情況，尤其要觀察患者有無胸悶、呼吸困難、心悸、氣促、皮膚潮紅、惡心嘔吐、多汗、面部蒼白、皮疹。首次用藥的患者更要密切觀察。

3.4 發生不良反應后的護理建議

在參麥注射液的使用過程中一旦出現過敏反應，應立即停藥，及時給予抗過敏對癥治療，輕者口服氯苯那敏、維生素C；重者肌注苯海拉明、氯苯那敏、氯丙嗪，靜脈推注地塞米松和10%葡萄糖酸鈣；休克者給予腎上腺素、地塞米松、呼吸興奮劑、升壓藥、吸氧等[8]。發生過敏性休克的患者要有專人守護，密切觀察病情變化，及時測量生命體征和觀察用藥后的反應，并做好記錄。

另外，由于過敏反應發生突然且癥狀較重，患者易出現緊張、恐懼的情緒及對醫療的不信任。護士在積極進行搶救的同時，還應注意患者的心理疏導，主動向其做好解釋、安慰工作，及時與患者溝通，了解其想法，減輕其心理負擔，使其保持鎮靜，樹立治療信心，積極配合搶救，從而利于搶救工作的進行。待病情穩定后，護士還應向患者及家屬進行健康教育，告知其對參麥注射液過敏，并講解過敏反應的原因及今后的注意事項。

3.5 保管注意事項

參麥注射液為純中藥制劑，呈微黃至淡棕色澄清液體，根據中成藥保管原則，溫度過高會使某些高分子化合物的膠體受到破壞而出現凝集現象，溫度過低則某些成分的溶解和穩定性隨之降低，兩者都會發生沉淀、混濁。因此，必須將參麥注射液予以遮光保存，并防凍結，防高熱，置于室內陰涼干燥處，溫度以10～20℃為宜，使用前必須嚴格對光檢查產品質量，如發現藥液出現混濁、沉淀、漏氣等現象應禁止使用[9]。

3.6 展望

參麥注射液自上市后迅速廣泛應用于臨床，其有效性及便捷性受到很多臨床醫生的青睞，雖然目前其安全性受到質疑，某些醫療機構甚至停用參麥注射液，但這并不能阻礙參麥注射液在臨床應用中發揮越來越重要的治療作用。隨著上市后安全性評價的相繼展開和藥理研究的深入，參麥注射液將有更好的臨床應用前景，臨床中也應充分利用這一寶貴的中藥資源。

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[3]袁興華.參麥注射液治療慢性充血性心力衰竭療效觀察[J].藥物與臨床,2010,7(2):60,62.

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R994.11

B

1673-7210（2011）02（c）-106-03

2010-12-23）